Диссертация (1174300), страница 30
Текст из файла (страница 30)
Наиболее удачной модельюмежгенного взаимодействия при ЮИА (в целом) оказалась комбинацияполиморфных локусов IL1B rs16944 - IL10 rs1800872 - NFKB1 rs28362491 - PADI4rs2240336. В то же время у девочек наилучшие результаты были получены приисследовании сочетания локусов IL6 rs1800795 - PADI4 rs2240336, а у мальчиков –IL10 rs1800872 - IL6 rs1800795 - IL2RA rs2104286.Кроме того, были установлены предикторы формирования некоторыхклиническихвариантовЮИА:РФ-позитивногополиартикулярного(аллели/генотипы локусов LTA rs909253, MIF rs755622 (в общей группе мальчикови девочек)); РФ-негативного полиартикулярного (аллели/генотипы локусов LTArs909253 (у мальчиков), IL2RA rs2104286 (у мальчиков), IL10 rs1800872 (умальчиков) и гаплотип TNFA rs1800629*G - LTA rs909253*G (у мальчиков));персистирующего олигоартикулярного (аллели/генотипы локусов LTA rs909253 (вобщей группе мальчиков и девочек), IL1B rs16944 (у мальчиков), IL2-IL21rs6822844 (у мальчиков), IL6 rs1800795 (и у девочек, и у мальчиков), IL10 rs1800872(в общей группе мальчиков и девочек), NFKB1 rs28362491 (в общей группемальчиков и девочек), PTPN22 rs2476601 (у девочек) и гаплотип TNFA rs1800629*G- LTA rs909253*G (у девочек)); распространившегося олигоартикулярного154(аллели/генотипы локусов IL2-IL21 rs6822844 (у девочек), CTLA4 rs3087243 (удевочек),PTPN22rs2476601(удевочек));энтезит-ассоциированного(аллели/генотипы локусов LTA rs909253 (у мальчиков), IL6 rs1800795 (в общейгруппе мальчиков и девочек), NFKB1 rs28362491 (у мальчиков), PTPN22 rs2476601(у мальчиков) и гаплотип TNFA rs1800629*G - LTA rs909253*G (у мальчиков));псориатического (гаплотип TNFA rs1800629*G - LTA rs909253*G (в общей группемальчиков и девочек)).При изучении взаимосвязи полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с особенностями течения ЮИА были выявлены маркеры,ассоциированные с тяжестью заболевания, возрастом его дебюта, а также сизменениями лабораторных параметров.Наличие ассоциаций с тяжелым течением ЮИА оказалось характерно дляполиморфных вариантов локусов IL1B rs16944 (у мальчиков), IL2-IL21 rs6822844(у мальчиков), IL6 rs1800795 (у мальчиков), PADI4 rs2240336 (в общей группемальчиков и девочек), а с легким течением – для полиморфных вариантов локусовTNFA rs1800629 (у мальчиков), IL1B rs16944 (у девочек), IL2-IL21 rs6822844 (удевочек), PTPN22 rs2476601 (у мальчиков) и гаплотипа TNFA rs1800629*A - LTArs909253*G (у мальчиков).Предикторы возраста дебюта ЮИА были выявлены среди полиморфныхвариантов локусов IL2-IL21 rs6822844 (у девочек) и LTA rs909253 (у мальчиков).Наблюдалась взаимосвязь аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфныхлокусов с изменением лабораторных показателей при ЮИА: с повышением СОЭ(полиморфные варианты локусов IL2-IL21 rs6822844 (у девочек), IL6 rs1800795 (удевочек)), уровня IgA (полиморфные варианты локусов IL1B rs16944 (и умальчиков, и у девочек, но противоположной направленности), MIF rs755622 (вобщей группе мальчиков и девочек)), IgM (полиморфные варианты локусов IL1Brs16944 (у девочек), IL6 rs1800795 (у мальчиков), IL10 rs1800872 (в общей группемальчиков и девочек), CTLA4 rs3087243 (у девочек), PTPN22 rs2476601 (умальчиков)), IgG (полиморфные варианты локусов LTA rs909253 (у девочек), IL1Brs16944 (у мальчиков), MIF rs755622 (в общей группе мальчиков и девочек), PADI4155rs2240336 (в общей группе мальчиков и девочек), гаплотип TNFA rs1800629*G LTA rs909253*G (у девочек)), а также с дефицитом IgA (полиморфные вариантылокусов LTA rs909253 (у девочек), PTPN22 rs2476601 (у девочек)).В результате проведенного анализа были установлены предикторыэффективности терапии метотрексатом и этанерцептом при ЮИА.
Ассоциации сотсутствием ответа на метотрексат наблюдались для полиморфных вариантовлокусов IL10 rs1800872 (у девочек) и NFKB1 rs28362491 (у девочек); снедостаточным ответом на метотрексат – для полиморфных вариантов локусовIL1B rs16944 (у мальчиков), CTLA4 rs3087243 (у мальчиков), NFKB1 rs28362491 (удевочек) и гаплотипа TNFA rs1800629*A - LTA rs909253*G (у девочек); сотсутствием ответа на этанерцепт – для полиморфных вариантов локусов IL1Brs16944 и NFKB1 rs28362491 (в общей группе мальчиков и девочек); cнедостаточным ответом на этанерцепт – для полиморфных вариантов локусовIL2RA rs2104286 и NFKB1 rs28362491 (в общей группе мальчиков и девочек).Показатели цитокинов TNFα, IL1β, IL10 в сыворотке крови и при спонтаннойпродукции в культуре клеток цельной крови, полученной от пациентов с ЮИА доназначения иммуносупрессивной терапии (метотрексата), оказались низкими.Однако было отмечено существенное нарастание уровней всех рассмотренныхмедиаторов (TNFα, IL1β, IL6, IL10) при стимуляции комплексным митогеном.
Этиданные свидетельствуют, с одной стороны, о слабой активации иммунных клетокпациентов на момент обследования, а с другой – о наличии у клеток высокогопотенциала к секреции цитокинов. Наличие прямой взаимосвязи наблюдалосьмежду такими показателями, как сывороточные уровни IL6 и IL10; показателиспонтанной продукции TNFα, IL1β и IL6; уровни спонтанной продукции IL10 иTNFα, что согласуется с имеющимися на сегодняшний день сведениями о функциии влиянии указанных медиаторов друг на друга. Наличие корреляциипровоспалительных цитокинов с противовоспалительным медиатором (IL10),вероятно, обусловлено компенсаторной реакцией иммунной системы.В нашей работе была также установлена взаимосвязь некоторых клиническихпараметров с особенностями цитокинового профиля у пациентов с ЮИА.156Снижение уровня митоген-индуцированной продукции TNFα с увеличениемдлительности заболевания может говорить о постепенном истощении секреторногопотенциала иммунных клеток в ходе естественного течения ЮИА.
Значительноеповышение уровня спонтанной продукции IL6 на ранних стадиях формированияувеита, вероятно, свидетельствует о важной роли IL6 в развитии данной патологиии о возможности исследования соответствующего показателя для своевременнойдиагностики поражения глаз у пациентов с ЮИА. Наблюдаемая нами взаимосвязьнизких показателей противовоспалительного цитокина IL10 (в сыворотке крови ипри спонтанной продукции) с повышением СОЭ, а также высокого уровня IL6 (приспонтаннойпродукции)сповышениемуровняIgМможетслужитьподтверждением участия данных медиаторов в формировании клиническихпроявлений ЮИА.При анализе наследственной обусловленности особенностей цитокиновогопрофиля у больных с ЮИА были установлены ассоциации полиморфныхвариантов локуса LTA rs909253 с уровнем спонтанной продукции IL6; IL1B rs16944‒ c уровнем спонтанной продукции IL1β, IL6 и IL10, а также с содержанием IL6 всыворотке крови; IL2-IL21 rs6822844 ‒ c уровнем IL6 в сыворотке крови и приспонтанной продукции; IL6 rs1800795 ‒ c уровнем спонтанной продукции IL6; IL10rs1800872 ‒ с содержанием IL1β в сыворотке крови и уровнем его митогениндуцированной продукции, а также с уровнем спонтанной продукции IL6; MIFrs755622 ‒ с содержанием IL6 в сыворотке крови; NFKB1 rs28362491 ‒ c уровнемспонтанной продукции IL6 и IL10; PADI4 rs2240336 ‒ c уровнем спонтаннойпродукции IL1β и IL6.
Приведенные данные также свидетельствуют о наличиифункционального значения у соответствующих полиморфных локусов.Такимобразом,в нашем исследовании установлены молекулярно-генетические маркеры риска развития, особенностей течения и ответа на терапиюпри ЮИА. Выявлено наличие взаимосвязи показателей цитокинового профиляпациентов с полиморфными вариантами генов медиаторов иммунного ответа, атакжеснекоторымиклинико-лабораторнымипараметрамизаболевания.Полученные данные расширяют представления о патогенезе ЮИА и могут быть157использованы для прогнозирования риска развития заболевания и его клиническихвариантов, тяжести течения, а также эффективности лечения, что является важнымвкладом в разработку инновационных подходов персонализированной медицины.Выводы1.
Аллели/генотипы полиморфных локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253,IL2-IL21 rs6822844, PTPN22 rs2476601 и гаплотип TNFA rs1800629*G - LTArs909253*G ассоциированы с развитием ювенильного идиопатического артрита вцелом; аллели/генотипы полиморфных локусов LTA rs909253, IL1B rs16944, IL2-IL21rs6822844, IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4rs3087243, NFKB1 rs28362491, PTPN22 rs2476601 и гаплотип TNFA rs1800629*G - LTArs909253*G – с клиническими вариантами заболевания (с учетом различий по полу).2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
