Диссертация (1174231), страница 14
Текст из файла (страница 14)
26) показывает, чтоCmax в цельной крови после его введения per os в дозе 1 мг/кг достигнута через1,5 ч (tmax) и составила 54,11 мкг/л.Lz, включающий в себя последние 3–4 точки фармакокинетической кривойдля цельной крови, составила 0,0048 1/ч. T1/2 аскорбата лития после его введенияper os составила 145,86 ч.Низкое значение Lz и высокое значение T1/2 указывает на поддержание стабильных концентраций иона лития в цельной крови.81Рисунок 26 — Фармакокинетическая кривая содержания лития в цельной кровиCmax цитрата лития в головном мозге после его введения per os в дозе1 мг/кг достигнута через 1,5 ч (tmax) и составила 41,77 мкг/л.
Величина CL цитраталития — 0,0044 л/(ч) после введения per os в дозе 1 мг/кг. Lz, включающий в себяпоследние 3–4 точки фармакокинетической кривой для цельной крови составил0,0012 1/ч. T1/2 цитрата лития после его введения per os — 602,62 ч (рис. 27).Рисунок 27 — Фармакокинетическая кривая содержания лития в гомогенатеголовного мозга82Характерное низкое значение наклона участка финального выведения,высокое значение периода полувыведения и наиболее низкое значение клиренсаименно для этого биосубстрата свидетельствует о накоплении иона лития в головном мозге животных.При анализе фармакокинетической кривой (рис. 28) мы видим, что Cmaxцитрата лития в лобной доли головного мозга после его введения per os в дозе1 мг/кг достигнута через 6 ч (tmax) и составила 52,98 мкг/л.Рисунок 28 — Фармакокинетическая кривая содержания литияв гомогенате лобной доли головного мозгаClast составила 36,23 мкг/л.
MRT, характеризующее среднюю длительность пребывания в организме, после введения per os составило 22,32 ч. AUCt,характеризующая биодоступность, — 2230,21 мкг/л×ч.Из результатов мы видим, что наиболее стабильно литий накапливаетсяименно в лобной доле, Clast = 36,23 мкг/л — одна из самых высоких концентраций через 48 ч среди всех исследованных биосубстратов. Этот вывод подтверждает и значение площади под кривой: значение AUCt для лобной доли составило 2230 мкг/л×ч. MRT было достаточно высоким — 22,23 ч, выше, чем у другихбиосубстратов.83Cmax цитрата лития в сердце (рис. 29) после его введения per os в дозе1 мг/кг достигнута через 3,0 ч (tmax) и составила 69,58 мкг/л.Cmax лития в аорте (рис.
30) после его введения per os крысам в дозе 1 мг/кгдостигнута через 24,0 ч (tmax) и составила 38,92 мкг/л.Рисунок 29 — Фармакокинетическая кривая содержания литияв гомогенате сердцаРисунок 30 — Фармакокинетическая кривая содержания лития в гомогенате аорты84Визуальный анализ фармакокинетической кривой (рис.
31) показал, чтоCmax цитрата лития в легких после его введения per os в дозе 1 мг/кг достигнутачерез 12,0 ч (tmax) и составила 32,82 мкг/л.Анализ фармакокинетической кривой (рис. 32) показал, что Cmax цитраталития в печени после его введения per os в дозе 1 мг/кг достигнута через 1,5 ч(tmax) и составила 89,83 мкг/л.Рисунок 31 — Фармакокинетическая кривая содержания лития в гомогенате легкихРисунок 32 — Фармакокинетическая кривая содержания лития в гомогенате печени85Cmax цитрата лития в почках после его введения per os в дозе 1 мг/кгдостигнута через 1,0 ч (tmax) и составила 47,71 мкг/л (рис. 33).Визуальный анализ фармакокинетической кривой (рис.
34) показал, чтоCmax цитрата лития в селезенке после его введения per os в дозе 1 мг/кг достигнута через 12,0 ч. (tmax) и составила 45,67 мкг/л.Рисунок 33 — Фармакокинетическая кривая содержания лития в гомогенате почекРисунок 34 — Фармакокинетическая кривая содержания литияв гомогенате селезенки86Cmax цитрата лития в надпочечниках после его введения per os в дозе1 мг/кг достигнута через 12,0 ч (tmax) и составила 56,66 мкг/л (рис.
35).Рисунок 35 — Фармакокинетическая кривая содержания литияв гомогенате надпочечниковВизуальный анализ фармакокинетической кривой показал (рис. 36), чтоCmax цитрата лития в бедренной кости после его введения per os в дозе 1 мг/кгдостигнута через 24,0 ч (tmax) и составила 40,79 мкг/л. CL цитрата лития составил0,0026 л/(ч) после введения per os в дозе 1 мг/кг. Lz, включающий в себя последние 3–4 точки фармакокинетической кривой для цельной крови составила 0,00081/ч. T1/2 цитрата лития после его введения per os — 916,90 ч.Полученные в рамках бескамерного анализа фармакокинетические параметры цитрата лития позволяют сделать следующие выводы. Tmax составилоот 1 до 1,5 ч для цельной крови, головного мозга, печени, почек.
Для лобной доли головного мозга оно составило 6 ч. Для аорты, лёгких, селезёнки, надпочечников и бедренной кости — от 12 до 24 ч.Для цельной крови было характерно низкое значение наклона участка финального выведения (Lz = 0,005 1/ч) и высокое значение периода полувыведения(Т1/2 = 146 ч), головного мозга (Lz = 0,001 1/ч, Т1/2 = 602 ч), почек (Lz = 0,0006 1/ч,87Т1/2 = 1143 ч) и бедренной кости (Lz = 0,0008 1/ч, Т1/2 = 918 ч). Кроме этого, накопление лития в головном мозге и в кости подтверждается наиболее низким клиренсом именно для этих биосубстратов (для головного мозга он составил 0,004л/ч; для бедренной кости — 0,0026 л/ч).Рисунок 36 — Фармакокинетическая кривая содержания литияв гомогенате бедренной костиТак же, как и аскорбат лития, цитрат лития способствует поддержанию стабильных концентраций иона лития в цельной крови и в головном мозге, что важнодля осуществления профилактического и терапевтического потенциала лития.3.1.3. Сравнительный анализ биораспределения литияпри приёме органических солейПроведено сравнение фармакокинетических данных для цитрата лития иаскорбата лития, полученных для бескамерной модели при введении в дозе1 мг/л (табл.
7). Наиболее выраженные отличия фармакокинетических парамет-88ров бескамерной модели для двух солей лития касались фармакокинетическихкривых для головного мозга, аорты, почек и бедренной кости.Таблица 7 — Наиболее выраженные отличия фармакокинетических параметровцитрата лития и аскорбата лития для бескамерной модели при введениив дозе 1 мг/лБиосубстратГоловной мозгАортаПочкиБедренная костьСольЦЛАЛЦЛАЛЦЛАЛЦЛАЛLz, 1/ч0,0010,0070,0020,0080,00060,0040,00080,002T1/2, ч60296356891143179916451CL, л/ч0,0040,0530,0080,0560,0020,0250,0030,011Vd, л3,817,344,217,33,336,533,447,41Примечание.
ЦЛ — цитрат лития, АЛ — аскорбат лития.Полученные оценки параметров бескамерной модели показали, что наклонучастка финального выведения был в 2–7 раз ниже для цитрата лития, чем для аскорбата лития, а время полувыведения лития из головного мозга, аорты, почек ибедренной кости — в 2–6 раз выше. Клиренс лития был в 3–10 раз ниже для цитрата лития, а объём распределения, наоборот, — в 1,5–2,5 раза выше (см. табл. 3).Все эти отличия указывают на большее «сродство» лития, поступающего в составецитрата лития, к тканям головного мозга, аорты, почек и бедренной кости.Заметим, что аскорбат лития наиболее активно накапливался в надпочечниках, аорте, бедренной кости и в головном мозге.
Накопление цитрата литияпроисходило в почках и, опять же, в аорте, бедренной кости и головном мозге.Данный результат вполне отвечает физиологии аскорбат- и цитрат-аниона. Так,аскорбат-анион, действительно, накапливается преимущественно в надпочечниках, где поддерживает секрецию катехоламинов. Цитрат-анион выполняет в почках важнейшую функцию — препятствует преципитации (выпадению) кристаллов низкорастворимых солей кальция, тем самым профилактируя образованиепочечных камней.893.2. Влияние солей лития на выживаемостькультивированных зернистых нейронов мозжечка3.2.1.
Влияния солей лития на выживаемостькультивированных зернистых нейронов мозжечка без воздействия глутаматаВлияние карбоната лития на выживаемостькультивированных зернистых нейронов мозжечка в культуреВ результате эксперимента было установлено, что добавление карбонаталития во всем диапазоне концентраций (0,1; 0,2; 0,5 ммоль/л и 1,0 ммоль/л)не изменяло выживаемость культивированных зернистых нейронов мозжечка,добавляемого к нейронам без использования глутаматной модели стресса(p > 0,05). Это позволило сделать вывод об отсутствии у данной соли лития угнетающего или стимулирующего эффекта на нейроны в культуре (рис. 37).Контроль0,1 ммоль/л карбонаталития0,2 ммоль/л карбонаталития0,5 ммоль/л карбонаталития1,0 ммоль/л карбонаталитияРисунок 37 — Выживаемость культур нейронов при добавленииразличных концентраций карбоната лития в соответствии с анализомэмпирических функций распределения методом Колмогорова — Смирнова90Приведены значения, характеризующие действие карбоната лития на культивированныезернистыенейронымозжечкабезвоздействияглутамата(табл.
8). Медиана выживаемости в контроле составила 98,14 (q25% = 89,82,q75% = 110,4), в культуре с добавлением карбоната лития в концентрации0,1 ммоль/л — 93,35 (q25% = 84,51, q75% = 99,36, p > 0,1), при добавлении карбоната лития в концентрации 0,2 ммоль/л — 95,47 (q25% = 90,17, q75% = 109,3,p > 0,5), при добавлении карбоната лития в концентрации 0,5 ммоль/л — 99,67(q25% = 96,18, q75% = 110, p > 0,4), при добавлении карбоната лития в концентрации 1,0 ммоль/л — 90,52 (q25% = 85,93, q75% = 104,7, p > 0,05).Таблица 8 — Основные статистические показатели при воздействии карбонаталития на культивированные зернистые нейроны мозжечка0,10,20,51,0ммоль/лммоль/лммоль/лммоль/л76,3863,6565,7772,1473,551-й квартиль, 25 %89,8284,5190,1783,4585,93Медиана98,1493,3595,4796,1890,523-й квартиль, 75 %110,499,36109,3110104,7133,7115,3130,8125,2117,412,8913,0715,215,7512,43Стандартная ошибка2,3533,3753,9244,0673,21Нижняя граница ДИ95,1983,5789,2387,8385,9Верхняя граница ДИ104,898,04106,1105,399,67ЗначенияКонтрольМинимальное значениеМаксимальноезначениеСреднеквадратическоеотклонениеПримечание.
Отличий между группами не выявлено (р > 0,05) в соответствии с t-критерием.Ниже показаны примеры фотографий фиксированных культур нейронов,наблюдаемых при добавлении в культуру различных концентраций карбонаталития (рис. 38).91абгвдРисунок 38 — Культивированные зернистые нейроны мозжечка крысв контроле (а) и после культивации с карбонатом лития в течение 5 сутокв концентрации 0,1 ммоль/л (б), 0,2 ммоль/л (в), 0,5 ммоль/л (г), 1,0 ммоль/л (д).Стрелками указаны интактные культивированные зернистые нейроны.Масштабный отрезок 15 мкмВ исследованном диапазоне концентраций (0,1; 0,2; 0,5 и 1 ммоль/л) карбонат лития не обладает токсическим эффектом, не влияя на выживаемостькультивированных зернистых нейронов мозжечка без воздействия глутамата.Влияние хлорида лития на выживаемостькультивированных зернистых нейронов мозжечка в культуреДобавление хлорида лития во всем диапазоне концентраций (0,1; 0,2; 0,5и 1,0 ммоль/л) не изменяло выживаемость культивированных зернистых нейронов мозжечка, добавляемого к нейронам без использования глутаматной моделистресса (p > 0,05) (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
