Диссертация (1174225), страница 21
Текст из файла (страница 21)
2.14). Оказалось, что вкистах менее 3 см отношение I0 кисты/I0 яичника во всех образцах ≤1 (I0=0,03(0,02-0,05) *103 имп/с). Тогда как в эндометриомах большего размера этот показатель значительно превышал 1 (I0=1,6 (0,5-2,5) *103 имп/с), р=0,0002. То есть в кистах небольшого размера мы наблюдаем баланс АФК по «обе стороны» от стенки112кисты, тогда как стенка эндометриомы бóльшего размера продуцирует значительно бóльшие концентрации АФК. Этим дисбалансом и объясняется бóльший «запас» НАДН-зависимой цитохром b5-редуктазы в эндометриоме по сравнению стканью яичника.712610I 0 яич8с/4I 0 киI НАД Н, имп/ с53642210076543210Киста менее 3 смСтенка кистыКиста более 3 см7яичниккистакиста <3cmкиста >3см65IХЛ *10³ имп/сIХЛ *10³ имп/сТкань яичника43100мкМНАДН01020Время, мин2100мкМНАДН13040а001020Время, мин3040бРис.
2.14. а - НАДН активированная хемилюминесценция ткани яичника и стенкикисты (активированная хемилюминесценция = 10 мкл НАДН); б-отношение люцигенин-активированной хемилюминесценции стенки кисты и ткани яичника (I0кисты/I0 яичника) в зависимости от размера эндометриомы (базовая хемилюминесценция = 120 мкл люцигенина).Радикал-продуцирующая способность ткани яичника, содержащего эндометриодную кисту, и яичник без кисты была примерно одинаковой (I0=0,22 (0,070,65) *103 имп/с и I0=0,18 (0,09-0,29) *103 имп/с соответственно). Это свидетельствует о регистрации физиологической «утечки» 1–2% свободных электронов сдыхательной цепи, происходящей в процессе образования АТФ в митохондриях.50113НАДН-стимулированная хемилюминесценция достоверно (р=0,03) сильнее возрастала в ткани яичника, непораженного эндометриозом (IНАДН =5,8 (1,5-14,6) *103имп/с) в сравнении с яичником, содержащем кисту (IНАДН =1,8 (1,12-2,9) *103имп/с).
Как уже упоминалось ранее люцигениновое свечение в присутствииНАДН обусловлено работой антиоксидантного фермента НАДН-зависимой цитохром b5-редуктазы, т.е. добавление НАДН заставляет редуктазную систему проявить свою активность, но при этом IНАДН не отражает достаточность редуктазнойсистемы для борьбы со всеми имеющимися свободными радикалами. Для того,чтобы оценить активность данного фермента нами рассчитывался коэффициентактивации (КА), выражающийся как отношение НАДН-стимулированной хемилюминесценцииклюцигенин-активированнойхемилюминесценции(КА=IНАДН/I0), КА показывает достаточно ли активности НАДН-зависимой цитохромb5-редуктазы для подавления продукции АФК. Оказалось, что КА ткани «здорового» яичника (КА=36,7 (24,1-58,2)) в три раза превышал КА яичника с эндометриодной кистой (КА=10,8 (4,3-31,7)), полученные различия были достоверными(р=0,02) (Рис.
2.15) Снижение активности НАДH-зависимой цитохром b5редуктаза ткани самого яичника могут свидетельствовать о недостатке активностиредуктазной системы, приводящей к запуску цитохром с индуцированной гибелимитохондрий и как следствию апоптозу клетки [98]. О более высокой частотеапоптозов гранулезных клеток при эндометриозе, что соответствует начальнойстадии атрезии фолликулов, сообщалось и ранее. Кроме того, было показано, чтоплотность фолликулов вокруг стенки эндометриомы была значительно ниже посравнению с корковым слоем контрлатерального непораженного эндометриозомяичника, а также в сравнении с другими доброкачественными кистами [109].Коэффициент активации для ткани яичника, содержащей кисты менее 3 иболее 3 см также был различным.
Коэффициент активации составил КА= 8,0 (3,27,8) у пациенток с эндометриомами более 3 см и КА=27,1 (11,9-36,8) при эндометриоме менее 3 см (р = 0,05) (Рис. 2.15). Эти данные также свидетельствуют,что в яичнике с кистой бóльшего размера активность антиоксидантной защиты114выражена слабее, что предположительно объясняет более серьезное повреждение8070706060Коэффициен т активации5040302010Ткань яичникас ЭК2530200Ткань яичникабез ЭКТкань яичникаЭК менее 3 см4Ткань яичника без ЭКТкань яичника с ЭК20IХЛ *10³ имп/с40100Ткань яичникаЭК более 3 смТкань яичника с ЭК < 3смТкань яичника с ЭК > 3см3152105050IХЛ *10³ имп/сКоэффициент активацииовариального резерва при больших эндометриомах.1100 мкМНАДН455565Время, мина7585001020Время, мин3040бРис.
2.15. Хемилюминограммы и коэффициент активации ткани яичника,содержащего ЭК по сравнению с тканью яичника без ЭК (а); ткани яичника,100мкМсодержащей ЭК менее и более 3 см (б). КА= IНАДН/I0. ЭК-эндометриодная киста.НАДНИзменения овариального резерва при эндометриодном поражении яичниковвыявляются и по данным клинико-лабораторного обследования.Мета-анализMuzzi показал, что женщины с эндометриомами имеют более низкий базовыйуровень АМГ по сравнению с женщинами без эндометриомы [274].Для изучения связи между уровнем АМГ и активностью НАДН-зависимойцитохром b5-редуктазы при двустороннем поражении яичников рассчитывалсясредний коэффициент активации правого и левого яичников/эндометриом. Была115выявлена сильная прямая корреляция (коэффициент корреляции Спирмена 0,59, p= 0,03) между коэффициентом активации ткани яичника и уровнем АМГ (Рис.2.16), т.е.
у пациенток с низким овариальным резервом активность НАДНзависимой цитохром b5-редуктазы ткани яичника была ниже. При этом у частипациенток с эндометриоидными кистами было обнаружено снижение коэффициента активации даже при нормальном уровне АМГ. Соответственно, при наличииэндометриоза даже при сохранном овариальном резерве (АМГ≥1,1 нг/мл) ужепроисходит угнетение антиоксидантной защиты и повреждение ткани яичника,еще до хирургического лечения. В работе Филипповой Е.С. и др. также указывается, что молекулярные нарушения, в частности дисбаланс в экспрессии мкРНК,развиваются в тканях кисты еще при нормальном овариальном резерве, что можетспособствовать прогрессированию патологического процесса, развитие которого707060605050К А ткан и яичникаК А ткан и яичникаусиливает токсическое действие на ткань яичника [95].403020104030201000510АМГ, нг/мл15а200020406080СА-125, ед/мл100120бРис.
2.16. Корреляция между коэффициентом активации ткани яичника уровнемАМГ (а) и СА-125 (б). КА= IНАДН/I0.Повышение уровня СА-125 было отмечено у 10 пациенток (максимальноезначение составило 192 ед/мл), у остальных пациенток уровень СА-125 оставалсяв пределах нормы. Коэффициент активации ткани яичника, содержащего эндометриоидную кисту (при двустороннем поражении — среднее значение) слабообратно коррелировал с уровнем СА-125 (Рис. 2.16).
Коэффициент корреляцииСпирмена составил -0,4 (р = 0,04). Т.е. при бо́льшей активности эндометриоза116наблюдалось более значимое снижение антиоксидантной защиты. Аналогичныеданные были получены и на первом этапе нашего исследования: СА-125 можетбыть использован в качестве маркера эндометриоза. Причины повышения уровняСА-125 при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе неизвестны. Согласно однойиз гипотез, эндометриоидной тканью продуцируется больше СА-125, чем нормальным эндометрием [4].Состояние овариального резерва у пациенток с эндометриозом являетсяпредметом всестороннего интереса на протяжении последнего десятилетия.
Однако, причины, приводящие к преждевременному истощению овариального резерва при эндометриозе, остаются не известными. Ряд исследователей согласны,что ключевую роль в этом играет оксидативный стресс, который запускает механизмы апоптоза в фолликулах яичника, пораженного эндометриозом [115, 136,207, 245, 260, 360, 368]. Наше исследование, включающее изучение уровня окислительного стресса в содержимом эндометриодной кисты, стенке кисты и тканияичника, показал каскад событий, с участием АФК, который развивается в яичнике (Рис. 2.17).Эндометриодное содержимоеСтенка эндометриодной кисты↑ прооксидантовТкань яичникаГибель митохондрий↓ активности НАДНзависимой цитохромb5-редуктазыАпоптоз, фиброзСнижение овариального резерваРис. 2.17.
Роль окислительного стресса в снижении овариального резерва при эндометриодных кистах117Жидкое содержимое эндометриоидной кисты вызывает существенные изменения в контактирующих с ней клетках. При этом от нормальной ткани яичника содержимое эндометриоидной кисты отделяет тонкая стенка, представленнаянепосредственно тканью коры яичника в состоянии воспаления с элементамифиброза, что создает благоприятные условия для проникновения АФК в окружающие кисту ткани с развитием оксидативного стресса. Предполагается, что вызванный гемом и железом окислительный стресс возникает из-за повторных кровоизлияния при эндометриозе; соединения модифицируют ДНК, вызывая ее повреждение, что сопровождается гибелью клеток гранулезы и замещением нормальной кортикальной ткани фиброзной тканью со снижением репродуктивногопотенциала и повреждением микрососудистого русла.
Все эти изменения болеевыражены в эндометриодных кистах более 3 см.118ГЛАВА 3. ЛАПАРОСКОПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЭНДОМЕТРИОЗАССОЦИИРОВАННОГО БЕСПЛОДИЯ3.1. Медикаментозное и хирургическое лечение пациенток с наружнымгенитальным эндометриозом (обзор литературы)Лечение пациенток с НГЭ представляет сложную проблему и направлено накупирование болевого синдрома, предотвращение прогрессирования, профилактику рецидива заболевания, преодоление бесплодия [103].
Лечение бесплодия, ассоциированного с НГЭ, основано на трех методах: медикаментозная терапия, хирургическое вмешательство и вспомогательные репродуктивные технологии.Медикаментозная терапия НГЭ назначается для уменьшения болей у пациенток с распространёнными формами эндометриоза, в предоперационной подготовке и послеоперационной профилактике рецидива заболевания, а также передпроведением ВРТ.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)чаще всего используются в качестве терапии первой линии для купирования болей, связанных с эндометриозом. Обоснование применения НПВП при эндометриозе основано на их обезболивающем и противовоспалительном эффектах. В2017 году Кокрановский обзор представил вывод об отсутствии качественныхданных, подтверждающих эффективность НПВП в лечении боли, вызванной эндометриозом.
Кроме того, мета-анализ не выявил эффективности одних НПВП посравнению с другими [142]. При этом авторы подчеркивают необходимость информирования женщин, принимающих НПВП, о побочных эффектах даннойгруппы препаратов. Применение производных опиоидов, таких как кодеин и трамадол, редко изучалось для лечения боли, связанной с эндометриозом. Однако всвязи с большим количеством побочных эффектов и развития эффекта зависимости данные препараты должны назначаться крайне редко.Комбинированные оральные контрацептивы эффективны для уменьшенияболи на начальных стадиях эндометриоза, а также для профилактики рецидивовпосле хирургического удаления эндометриоидных кист [40, 212].
Но для долгосрочной оценки эффективности лечения эндометриоза оральными контрацепти-119вами не хватает клинических исследований, более того, есть даже некоторые данные, свидетельствующие о потенциальном неблагоприятном воздействии на прогрессирование заболевания [150]. Клинический эффект оральных контрацептивов,назначаемых в непрерывном режиме, достигается за счет создания гормональногобаланса, приводящего к децидуализации и последующей атрофии эктопическогоэндометрия в имплантатах эндометриоза.
Кроме того, эффективность оральныхконтрацептивов для купирования болевого синдрома и прогрессирования заболевания может быть обусловлена и уменьшением ретроградной менструации.Уменьшение пролиферации клеток эндометрия в очагах эндометриоза вызывают и прогестагенные препараты. Опубликованы результаты исследований,согласно которым дидрогестерон связывается в основном с прогестероновымирецепторами и не проявляет тропность к другим стероиодным рецепторам, в связи с чем практически не обладает сопутствующими эстрогенными, андрогенными,минералокортикоидными, глюкокортикоидными побочными эффектами [32, 89].В исследовании Vercellini et al. сообщается, что назначение норэтистеронацетатазначительно уменьшает болевой синдром, особенно у пациенток с диспареуниейпри отсутствии ректовагинальных поражений [358]. Безусловно наиболее выраженный прогестагенный эффект наблюдается при непрерывном назначении этихпрепаратов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
