Диссертация (1174214), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Одним из направленийбудущих исследований может быть создание ЭПК с повышенной АТ в качественовой стратегии лечения пациентов с тяжелой ИБС и СН после перенесенного ИМ.4.6. Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы смаркерами хронического воспаления и окислительного стрессаВ нашем исследовании ДТЛ отрицательно связана с уровнем С-РБ; АТположительно связана с несколькими маркерами воспаления: С-РБ, СОЭ, ФБГ.Эти результаты в полной мере согласуются с существующими представлениями.Известно,клеток,чтовоспалениесвязаносприводящей к быстрому укорочениюодноцепочечные разрывы ДНКусиленнойпролиферациейтеломер, а ОС вызываетв теломерных повторах, чтоспособствуетускоренному укорочению теломер при повторных делениях [22].
Важно, что ДТотражает не текущий воспалительный и окислительный статус, а накопившийся втечение жизни грузОС. ДТЛ, по существу,отражает ДТ в стволовыхпрогениторных клетках, поэтому укорочение теломер отражает не толькорепликативную историю лейкоцитов, но и кумулятивный ОС в прогениторныхклетках [24]. Повреждение теломерной ДНК посредством индуцированной С-РБактивации комплемента может повысить образование свободных радикаловнейтрофилами, что нарушает теломерную стабильность [598].
Усиление ОС и ХВВсвязаны с ускоренным укорочением теломер [761].О связи ДТЛ с маркерами воспаления сообщалось во многих работах.Короткие теломеры обнаруживаются в Т-лимфоцитах у пациентов с хроническими233инфекционными [229] и воспалительными заболеваниями [801]. В крупномисследовании Copengagen General Population Study (45 069 участников) ДТЛукорачивалась на 9 пар оснований при увеличении С-РБ в 2 раза [623].Положительная связь АТ с маркерами воспаления объясняется тем, чтолимфоциты могут периодически усиливать экспрессию теломеразы в процессесвоего развития и клональной пролиферации для поддержания ДТ. Послеуспешной стимуляцииэкспрессии теломеразы происходит снижение АТ иукорочение теломер [783].
Несмотря на относительно высокую АТ в стволовыхклетках, их теломеры все-таки могут подвергаться эрозии. Это было показано убольных ИБС [689] и на фоне даже незначительной субклинической активацииРААС [744].Все больше доказательств тому, что низкая АТ и укорочение теломерявляются ключевыми компонентами уменьшения резервов стволовых клеток ивозраст-ассоциированной дегенерации тканей [5], а воспаление и ОС – важныепричины укорочения теломер и основные участники процесса старения [761].4.7.
Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы сфакторами риска сердечно-сосудистых заболеванийВ научной литературе представлены данные о том, что ДТЛ зависит отцелого ряда модифицируемых и немодифицируемых ФР: возраста [97], пола [490],генетики [120], психологических факторов [125], уровня образования [689],продолжительности сна [372], большинства традиционных ФР ССЗ [798].Нами была выявлена статистически значимая независимая взаимосвязь ДТЛс возрастом, полом, С-РБ, уровнем ГН, ОТ, индексом НОМА, мочевиной.Известно, что у человека ДТЛ варьирует от 15 т.п.о.
(при рождении) до 5т.п.о. (к концу жизни и на фоне хронических заболеваний). Она максимальна у 18месячных детей, затем быстро уменьшается, в среднем, до 12 т.п.о. к пятилетнемувозрасту. После этого скорость укорочения теломер снижается. Гипотеза о том, что234ДТЛ может считаться маркером биологического возраста, базируется нарезультатах многочисленных исследований. Так, в исследовании Asklepios сучастием 2509 здоровых людей 35-55 лет обоего пола было продемонстрированоукорочение теломер с возрастом, причем, более быстрое у мужчин чем у женщин[81].Данные о более высокой ДТЛ у женщин по сравнению с мужчинами,полученные в нашей работе, согласуются с общепринятыми представлениями [84].При рождении ДТЛ не отличается у мальчиков и девочек [20].
В дальнейшемтеломеры у женщин укорачиваются с меньшей скоростью. К пременопаузальномувозрасту у женщин теломеры длиннее, чем теломеры их сверстников-мужчин[549]. Этот эффект связывают с воздействием эстрогенов, обладающих противовоспалительным, антиоксидантным действием [510], а также с их способностьюактивировать теломеразу [660] и улучшать иммунореактивность [229].Мы не выявили связь ДТЛ с уровнем АД, ОХС, курением. Аналогичныенашим результаты получены и в других работах [120; 249; 646].При этом в нашей работе обнаружена связь ДТЛ с ГН, ОТ, индексом НОМА,мочевиной. Считается, что посредниками во влиянии этих ФР являются ХВВ и ОС[701;795]. Воспаление связано с усиленной пролиферацией клеток, приводящей кбыстрому укорочению теломер.
Укорочение теломер вызывает РКС и увеличениепула сенесцентных клеток, которые сами могут усиливать воспалительныепроцессы и выраженность ОС [20]. Установлено, что лейкоциты с более короткимителомерами выделяют большее количество воспалительных цитокинов, в т.ч. ИЛ6, С-РБ, т.е.
короткая ДТЛ может способствовать поддержанию воспаления [625].Закономерным финалом существования сенесцентных клеток считается их апоптози некроз. Клетки, подвергающиеся апоптозу, переживают вызванную активациейкаспаз деградацию генома. Митохондрии этих клеток выделяют АФК, чтоспособствует окислительному повреждению теломер соседних клеток за счетодноцепочечных разрывов богатых гуанином теломерных участков ДНК [396]. Вэтом свете становятся понятными результаты обратно пропорциональной связи СРБ, одного из важнейших маркеров воспаления, и ДЛЛ, которые получены как в235настоящей работе, так и в исследованиях других авторов [796].
Функция С-РБзаключается в связывании фосфохолина наружной клеточной мембраныапоптотических и некротических клеток с последующей активацией комплементаи фагоцитозом. Провоспалительные цитокины синтезируются преимущественно вгипертрофированных адипоцитах, преадипоцитах и макрофагах.
Образованиегипертрофированныхадипоцитов,имеющихсущественноболеевысокуюгормональную и провоспалительную активность, происходит, когда потреблениеэнергии превышает расход. ОТ служит маркером этих процессов [20].Отрицательная связь ожирения и ДТЛ была описана и ранее [171; 517].Повышение глюкозы, являясь следствием ХВВ и ИР, в свою очередь,усиливает ОС, приводя к укорочению теломер.
Самоокисление глюкозы инеферментативное гликирование белков способствуют образованию АФК за счеттого, что глюкоза может непосредственно взаимодействовать с ЛПНП и апоВ сформированием КПГ, которые облегчают процессы перекисного окислениялипидов. Индуцированная гипергликемией активация РААС и повышениеуровня АТII способствуют увеличению активности НАДФН-оксидазы, что такжевлечет за собой повышение производства АФК.
Гипергликемияпродукцию NO вослабляетэндотелиоцитах, усиливает воспаление и ОС, ускоряетукорочение теломер и атеросклеротический процесс [628; 650].Воспаление играет ключевую роль не только в процессе укорочения теломер,но и в развитии ИР. Оно приводит к активации сериновых киназ, с последующимфосфорилированиемингибированиемсубстратаинсулиновогорецепторапосеринуисигнального пути инсулина на молекулярном уровне, и кразвитию в итоге ИР [20]. При этом ИР является не только фактором, влияющимна процессы клеточного старения, но и их следствием [223]. ИР отражаетнарушения процессов дифференциации мезенхимальных прогениторных клеток взрелые адипоциты при врожденной невысокой ДТ в стволовых клетках.В нашей работе не обнаружена связь ДТЛ с маркерами ОС – малоновымдиальдегидом, гомоцистеином, хотя некоторые другие исследователи эту связьпрослеживали в работах in vivo [223; 572; 804].
Возможно, выраженность ОС в236нашей когорте относительно здоровых людей не столь велика. Неожиданным вэтой связи оказалось выявление статистически значимой взаимосвязи ДТЛ иуровня мочевины. В нашей работе повышенный уровень мочевины увеличиваетвероятность наличия коротких теломер в 12 раз, при том, что наличие ИР - в 2,4раза. Согласно последним данным, мочевина признана маркером ОС [203].
За счетиндукции образования АФК в митохондриях эндотелиоцитов она вызываетпровоспалительное состояние эндотелиоцитов, усиливает образование КПГ,активируетмеханизмыклеточногоповреждения,вызываютстрессэндоплазматического ретикулума, ее действие в целом схоже с эффектомгипергликемии. Таким образом, ДТЛсвязана с биомаркерами различныхрегуляторных систем, которые определяют риск ССЗ и других заболеваний улюдей разного возраста и может служить клеточным индикатором системныхнарушений.Особый интерес вызывают результаты, свидетельствующие об уменьшениис возрастом связи метаболических ФРс ДТЛ.
Так, если в младшей группевероятность коротких теломер повышалась при АО, ГТГ, ИР, то в старшей группеэти ФР уже не были связаны с ДТЛ, а лишь повышенный уровень мочевиныопределял 12-кратное увеличение вероятности коротких теломер. Аналогичныенашим результаты получены и в других работах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
