Диссертация (1174214), страница 42
Текст из файла (страница 42)
Периндоприл вызвал достоверное снижение АТII, ФНО-α и повышение БК,нитратов/нитритов.Лечение периндоприлом восстановило нормальный балансмежду АТII и БК и оказало противовоспалительное действие, тем самымвосстановив ЭФ и уменьшив апоптоз на 31% [158]. В то время как апоптоз можетсчитаться маркером клеточной смерти [262],ЭПК являются маркеромэндотелиальной регенерации [303]. Оптимальное лечение по восстановлению ЭФдолжно не только уменьшать апоптоз, но и стимулировать образование ЭПК. Вэкспериментальных работах было показано, что периндоприл увеличиваетколичество ЭПК у спонтанно гипертензивных крыс, в то время как лозартан такогоэффекта не продемонстрировал.
Свою высокую эффективность периндоприлпродемонстрировалPERFECT,ив крупных клинических исследованиях EUROPA,PERSUADEидр.Так,висследованииEUROPAлечениепериндоприлом в течение 4-х лет предупреждало развитие неблагоприятныхсердечно-сосудистых событий [274].Такимобразом,периндоприлобладаетуникальнымпротективным воздействием на артериальную стенку, что может послужитьпредпосылкой кего использованию не только для предупреждения развитияатеросклероза и связанных с ИБС неблагоприятных событий, но и в качествегеропротектора[22].Подтверждениеэтойгипотезытребуетпроведениямасштабных рандомизированных исследований.4.11. Влияние терапии аторвастатином на активность теломеразы,маркеры воспаления и окислительного стрессаВ нашей работе лечение аторвастатином в течение года привело кстатистическизначимому,независимомуотдинамикимаркероввоспаления, повышению АТ на 64,2%, р=0,001.
На фоне терапии аторвастатиномотмечалосьснижение доли лиц с повышенным уровнем ФБГ с 31,8% исходнодо 13,8% (р=0,043) и снижение уровня мочевины на 12,2%, р=0,016.248Как известно, статины удлиняют продолжительность жизни у низшихорганизмов [686] и снижают общую смертность у людей даже при наличии у нихнормального уровня липидов [717],являются препаратами первой линии впервичной и вторичной профилактике ССЗ. Во многом это объясняется ихплейотропными, т.е. не связанными с гиполипидемическими, эффектами [24].Плейотропные эффектыэндотелиальныеизученныминаблюдаются во многих типах клеток, включаяклетки, лейкоциты, фибробласты и ГМК [573].
Наиболееплейотропнымиэффектамисчитаются:воспаления [128], уменьшение образованияуменьшениестепенивнутриклеточных АФК [353],повышение биодоступности NO [539], уменьшение агрегации тромбоцитов [154],стимуляция ангиогенеза [666], модуляция иммунного ответа [428], уменьшениеуровняхолестеринавмембранеэритроцитов–маркераклиническойнестабильности при ИБС [666]. В свете этих влияний становится понятнымуменьшение выраженности воспаления (С-РБ, ФБГ) и ОС (мочевины)упациентов, получавших в течение года терапию аторвастатином. Самый последнийиз открытых плейотропных эффектов – предупреждение клеточного старения,уменьшение апоптоза в ЭПК, зрелых эндотелиоцитах и ГМК [57].Еще в 2003 году в одном из первых исследований на эту тему сообщалось оспособности статинов влиять на процессы клеточного старения в ЭПК [57].Авторы показали, что ex vivo инкубация ЭПК в присутствии статинов не толькоувеличивала количество ЭПК, но и откладывала время наступления состояниясенесцентности.
В дальнейшем было показано, что статины влияют практически навсе ключевые звенья клеточного старения [24]. Вмешиваясь в транскрипционныемеханизмы, они оказываютвоздействиена экспрессию многочисленныхрегуляторов клеточного цикла, включая циклины и ингибиторы клеточного цикла[57]. Статины индуцируют активацию P13K/Akt сигнального пути с последующимусилением экспрессии SIRT1, eNOS, каталазы [579]. Статины эффективноингибируют кальцификацию в сенесцентных ГМК in vitro [531]. Механизм этоговлияния до конца не ясен, хотя предполагают ведущую роль влияния статинов наP13K/Akt сигнальный путь и синтез преламина А [692].
Было показано, что статины249предупреждают вызванные накоплением преламина А дефекты в ядре ГМК исвязанную с этим возраст-ассоциированную дисфункцию ГМК [602].Статины защищают ДНК от повреждения. Главную роль в этом играет ихспособность уменьшать ОС, ингибировать пренилирование белков, вовлеченных вповреждение ДНК, блокировать сигнальные пути, запускаемые поврежденнойДНК и ускорять репарацию поврежденной ДНК [779]. Одним из важнейшихплейотропных эффектов статинов можно считать их способность предупреждатьукорочение теломер как непосредственно, так и поддерживая стабильностьшелтеринового комплекса и повышая АТ [24].
Лечение аторвастатином замедляетклеточное старениенезависимооти предупреждает укорочение теломер в культуре ГМКуменьшениястепениокислительногостресса[653].В культуре ЭПК, выделенных у пациентов с ИБС, интенсивная терапияаторвастатином в течение года предупреждала укорочение теломер в отличие отсреднеинтенсивной терапии правастатином [653].Статины усиливают экспрессию TRF2, ключевого белка шелтериновогокомплекса, повышая степень защищенности теломер [688].Аторвастатинусиливает репарацию ДНК, вызывая стабилизацию белка NBS-1 протеина,связанного с TRF2[ 820].Статины замедляют репликативное старение клеток за счет повышения АТвследствие подавления в эндотелиальных клетках ядерного экспорта ТЕRT [688].Активация теломеразы у мышей под влиянием статинов замедляла наступлениефизиологического старения и увеличивала продолжительность жизни [86].Немногочисленные клинические исследования последних лет подтверждаютположительное влияние статинов на ДТ [121].
Одной из основных гипотез являетсяпредположение о том, что статины повышают АТ у человека. Возможно, именноизменением АТ можно объяснить ослаблениевлияния коротких теломер наразвитие и прогноз ИБС под влиянием статинов и регулярной физической нагрузки[24]. Подтверждением возможности модулировать АТ могут служить работыOrnish с соавт., который показал положительное влияние диеты с низкимсодержанием жира и физической активности на АТ [577].250В исследовании Boccardi с соавт. [577] показано, что лечение статинами улиц старше 65 лет было связано с более высокой АТ иболее длиннымителомерами независимо от таких показателей, как возраст, пол, статус курения,ИМТ, выраженность воспаления, уровень глюкозы, холестерина, АД.
Кроме того,лечение статинами было связано с более медленным укорочением теломер.Влияние статинов на длину теломер было опосредовано их влиянием на АТ. Наосновании полученных данных авторы говорято независимом от другихплейотропных влияний воздействии статинов на биологию теломер и делаютвывод о том, что теломераза может быть важной мишенью лечения статинами.Вместе с тем, следует признать, что исследований, посвященных изучениювлияния терапии аторвастатином на АТ, выполнено мало, а рандомизированныхисследований ранее не проводилось вообще.4.12. ЗаключениеИзменения артериальной стенки у лиц без клинических проявлений ССЗвстречаются часто, особенно в старшем возрасте, при этом отмечается достаточновысокая распространенность этих изменений у относительно здоровых людеймолодого возраста.Наши данные подтверждают предположения о том, чтоповышеннаяжесткость артерий и атеросклероз имеют существенные различия в наборесвязанных с ними ФРИзолированноеи могут развиваться как изолированно, так и совместно.повышениежесткостиартерийможетотражатьначальные метаболические изменения.
Появление атеросклеротических бляшексвязано с увеличением количества влияющих ФР.Помимо возраста наиболее значимыми общими детерминантами состоянияартериальной стенки можно считать САД и показатели углеводного обмена(индекс НОМА, ГН, Г2Ч, НвА1с). В старшей возрастной группе по сравнению смладшей значение традиционных ФР для изменений сосудистой стенки снижается.251Это относится к маркерам ожирения, липидных нарушений, показателямвоспаления и может быть связано с тем, что пожилые люди, не имеющиеклинических проявлений ССЗ, обладают устойчивостью к действию ФР. Можнопредположить, что у пожилых людей без клинических проявлений ССЗ стратегияпрофилактическихусилийдолжнабытьнаправленанапредупреждениепрогрессирования и дестабилизации процесса, а ФР, ведущие к развитиюсубклинических изменений, должны стать основной терапевтической мишенью улюдей младшего возраста.В старшей группе значимую роль в изменениях артериальной стенки играютмочевина, ФВБ, АУ.
Среди неожиданных находок – обнаружение связи мочевины(при отсутствии связи СКФ, креатинина) с состоянием артериальной стенки, аименно с СРПВ и ТКИМ. Полученные результаты можно объяснить тем, чтомочевина является индуктором воспаления и ОС за счет усиления ИР и усилениявыработки АФК митохондриями. Повышение уровня мочевины и ИР могутотражать общие механизмы сосудистого и РКС.Важным наблюдением можно считать обнаружение связи маркероввоспаления ипараметров артериальной стенки только в младшей группе.Полученные данные стоят в одном ряду и с другими нашими результатами о болеесильной связи ФР с состоянием артериальной стенки в младшей группе. Возможно,у людей, сохранивших здоровье до старшего возраста, существуют эффективныемеханизмы защиты клеток от повреждения, что ослабляет разрушающее действиевоспаления и ОС.Мы выявили значимую,независимую от традиционных ФР,связьСТГ/ИПФР-1 с основными параметрами артериальной стенки у здоровых людей,не страдающих гипопитуитаризмом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
