Диссертация (1174214), страница 41
Текст из файла (страница 41)
При широком разнообразии рецепторов количестволимфоцитов с определенным АТГ рецептором невелико. Это приводит кнеобходимости активного клеточного деления и клональной экспансии несколькихклеток, чей рецептор узнал попавший АТГ. После того, как антиген специфическиеТ-лимфоциты выполнят свою задачу, большинство из них погибает путемапоптоза, оставляя несколько клеток памяти на случай повторной встречи с тем жеАТГ. Клетки памяти остаются в организме на протяжении всей жизни иреактивируются под влиянием того же АТГ. Таким образом, пролиферация испособность к повторным раундам экспансии является важнейшей чертойэффективной функциинаступаетлимфоцитов. В результате многократных деленийрепликативноестарениелимфоцитов,котороехарактеризуетсяукорочением теломер и снижением АТ.
Регуляция ДТ и АТ тесно связаны спроцессами активации и дифференциации Т- и В- клеток. АТ в спокойных Т- и Вклетках снижается по мере их трансформации из наивных в клетки памяти и243возрастает под влиянием АТГ стимуляции. Теломеры длиннее в наивных Тлимфоцитах, чем в клетках памяти. Это значит, что теломеры укорачиваются,несмотря на повышение АТ во время активации. Об относительной независимостидинамики ДТ и АТ свидетельствует отсутствие корреляции между ДТ и АТ во всехизучавшихся субпопуляциях лимфоцитов [389].
При этом была обнаруженакорреляция между значениями АТ во всех субпопуляциях периферическихмононуклеаров. Эти результаты еще раз подтверждают, что ДТ определяется нетолько АТ, но и другими факторами. Если не определяется связь между ДТ и АТ водних и тех же клетках, то сложно ее ожидать при определении ДТ в лейкоцитах, аАТ в моноцитарной субпопуляции. В то время как ДТЛ отражает кумулятивныйэффект генетических факторов и длительно существовавшего бремени фактороввнешнейсреды,АТявляетсядинамичнымпоказателем,опосредующимнемедленное влияние образа жизни, окружающей среды на ДТ.4.10. Влияние терапии периндоприлом на активность теломеразы,маркеры воспаления, окислительного стресса, свойства артериальнойстенкиСогласно результатам нашей работы лечение периндоприлом не привело кстатистически значимому изменению АТ, динамике маркеров ХВВ и ОС.
Следуетпризнать, что работ, посвященных изучению влияния блокаторов РААСнабиологию теломер, крайне мало. Одним из самых интересных представляетсяисследование Xin Feng с соавт. [802],где было показано уменьшениевыраженности признаков клеточного старения под влиянием лозартана вкультуре гломерулярных мезангиальных клеток, ускоренно стареющих подвлиянием АТII. В числе других были доказаны протективные свойства лозартанаи в отношении поддержания ДТ. Одним из механизмов влияния лозартана на ДТможно предположить модуляцию АТ. Оснований для наличия модулирующеговлияния блокаторов РААС на АТ существует достаточно.
Ведь известно, что244РААСпроявляетсвоиэффекты,восновном,черезактивныйгормон АТII,который уменьшает продукцию NO, увеличивает продукциюсвободныхрадикаловистимулируетвоспалениесосудов[22]. Провоспалительный эффект АТII заключается в том, что он активируетцитокины, включая MCP-1, ФНО-α, ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-17, ИЛ-6) [770], которые, в своюочередь, стимулируют локальную продукцию С-РБ[747]. Имеющиеся насегодняшний день данные говорят о способности воспалительных цитокинов какподавлять, так и увеличивать АТ [803]. Rentoukas с соавт. наблюдали повышениеАТ в мононуклеарах у пациентов с метаболическим синдромом на фонеповышения ФНО-α и ИЛ-6 [614], а Ghosh с соавт.
обнаружили, связь теломеразысосновнымрегуляторомпродемонстрироваливоспаленияNF-kB[293].Haendeler ссоавт.снижение АТ под влиянием ОС [316]. Отсутствиестатистически значимого результата в нашей работе может быть следствием того,что у наших пациентов не выявлены признаки активации РААС, выраженноговоспаления и ОС. Кроме того, группа исследуемых была немногочисленной. В этойсвязи еще более важным представляется результат о достоверном улучшениисвойств артериальной стенки у пациентов, принимавших в течение годапериндоприл.
СРПВ в этой группе снизилась на 9,5 %, (р=0,035), ТКИМуменьшилась на 7,9%, (р=0,034), причем эти эффекты были независимыми отгипотензивногоэффектапериндоприла.Улучшениефункциональныхиструктурных характеристик сосудов на фоне приема периндоприла было доказанов исследовании PERSPECTIVE [125]. С помощью внутрисосудистого ультразвукаоценивалось прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях. Терапияпериндоприлом привела к обратному развитию мягких бляшек, в то время каккальцинированныебляшки регрессу не подверглись. О специфическоморганопротективном действии периндоприла свидетельствуют и результатыисследования DAPHNET, где сравнивали влияние периндоприла в дозе 4 мг/сут и8 мг/сут на жесткость артерий у лиц, страдающих АГ и СД2.
Через 7 месяцевнаблюдения было показано, что только доза 8 мг/сут обеспечивала уменьшениежесткости сонных артерий, и этот эффект был независим от гипотензивного245воздействия. Результаты исследования еще раз подчеркивают тот факт, чтоэффективность препарата определяется не только гипотензивным эффектом, нои плейотропным действием [726]. В основе благотворного влияния периндоприлана сосудистую стенку лежит его воздействие на ЭФ.
Как уже было сказаноранее, ЭДстоит в ряду важнейших причин старения сосудов, развитияатеросклероза, ИБС иАГ [22].При этом одного только снижения АДнедостаточно для восстановления ЭФ [291], поэтому гипотензивные средствапомимо непосредственного гипотензивного эффекта должны благотворно влиятьна ЭФ.
В этом отношении различные группы препаратов существенно отличаютсямежду собой. Так, диуретики или бета-блокаторы не продемонстрировалиспособности восстанавливать ЭФ у пациентов с ИБС и АГ, в то время какантагонисты кальция и блокаторы РААС наоборот благотворно влияют на ЭФ уэтойгруппыпациентов[752].Данныеотносительноэффектов антагонистов кальция неоднозначны.плейотропныхВ некоторых исследованияхбыло подтверждено их благотворное влияние на ЭФ [710], в других же нет [43].Что касается блокаторов РААС, то следует отметить очевидное преимущество вэтом отношении иАПФ, в первую очередьпериндоприла, по сравнению сблокаторами рецепторов к АТ (БРА).
В исследовании BANF (Brachial ArteryNormalization of Forearm Function) сравнивался эффект препаратов двух классов повлиянию на ЭЗВД у пациентов с ИБС [43]. В то время как иАПФ квинаприлулучшилпоказателипродемонстрировал.ЭЗВД,БРАлозартанВ другой работе притакогорезультатанесравнительном исследованииспособности нескольких препаратов (периндоприла, телмисартана, атенолола,небивалола, амлодипина и нифедипина) улучшать ЭФ у пациентов с АГ толькопериндоприлпродемонстрировалулучшениеподтвердил свое благотворное влияние иЭЗВД[292].Периндоприлна эндотелиальную функциюкоронарных артерий у пациентов с АГ [47].
На сегодняшний день периндоприлявляется единственных препаратом, доказавшим свою способность улучшать ЭФ вразличных отделах сосудистой системы [158].246Существует несколько гипотез, объясняющих уникальные свойства этогопрепарата [22].
Одна из них описывает высокое сродство периндоприла к тканям.Хорошо известно, что сосудистый гомеостаз регулируется тканевой РААС и,соответственно, существенно зависит от сосудистой абсорбции препарата [238].По сравнению с другими иАПФ, такими как квинаприл, рамиприл, эналаприл,фозиноприл, каптоприл, периндоприл обладает самой выраженной способностьюк абсорбции [261].
Вторая важная причина – предупреждение разрушения БК подвлиянием иАПФ [261]. Способность иАПФ блокировать деградацию БК можетслужить важным защитным механизмом, особенно при наличии факторов КВР ина фоне ИБС. АПФ имеет два каталитических домена. Один взаимодействует сАТI, другой инактивирует БК [160].Все иАПФ имеют большее сродствок домену, связанному c БК, а не с АТI. Поэтому иАПФ являются, в первуюочередь, блокаторами деградации БК, а не продукции АТII. При этом периндоприлимеет наивысшее сродство к месту связывания с БК [160].Значительно разнятся иАПФ не только влиянием на соотношение АТII/БК,но испособностью предупреждать апоптоз [22]. В экспериментальной работе,где у крыс оценивалась способность различных иАПФ предупреждать развитиеиндуцированногоапоптозаэндотелиальныхклеток,былотмеченантиапоптотический эффект периндоприла и отсутствие выраженного эффектапри введении других препаратов этой группы.
По степени убывания этогоэффекта они располагались в следующем порядке: периндоприл, рамиприл,квинаприл, трандолаприл, эналаприл [159].Периндоприл улучшает фибринолитическую функцию, выгодно изменяябаланс между ИАП-1 и тканевым активатором плазминогена-1 [272]. Висследовании PERTINENT (PERindopril – Trombosis, Inflammation, Endothelialdysfunction and Neurohormonal activation Trial) у пациентов с ИБС исходно и черезгод после лечения периндоприлом или плацебо оценивали целый ряд показателей,характеризующих состояние сосудов: ФВБ, уровни АТII, БК, нитратов/нитритов,активность eNOS, выраженность апоптоза.Исходно у пациентов с ИБС посравнению со здоровыми лицами отмечался сниженный уровень БК и повышенный247АТII.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
