Диссертация (1174214), страница 37
Текст из файла (страница 37)
Правда, как и внашем случае, участники были достаточно здоровы, без большого количествасопутствующих заболеваний. Известно, что роль СКФ в изменении жесткостиартерий возрастает у больных с СД [725].В нашей работе не было обнаружено связи СКФ и с проявлениямиатеросклероза: количеством АСБ и ТКИМ. В большинстве других исследованийтакая связь была обнаружена. Предполагается, что развитие ССО зависит отвыраженности ЭД и воспаления как у пациентов с ХБП, так и без нее [540].Возможно, эти связи не проявились в нашем исследовании в связи с тем, что в негоневключалисьпациентысозначимыминарушениямифункциипочек(СКФ<60мл/мин/1,73м2).Наша работа показала, что уровень АМ в отличие от СКФ был связан ссубклиническимиатеросклеротическимиизменениями.Врегрессионныхмногофакторных моделях АМ демонстрировал независимую связь с ТКИМ иколичеством АСБ на всем протяжении своих значений.
АУ повышала вероятностьналичия утолщенных артерий в 6 раз в общей группе, почти в 9 раз в старшей.Таким образом, будучи маркером ЭД [299] наряду с ФВБ, АУ является одним изважных маркеров субклинического атеросклероза, особенно в старшей группе.Наши результаты относительно связи мочевины с состоянием артериальнойстенки,аименносСРПВиТКИМ,представляютсянаиболееинтересными.
Согласно многофакторному логистическому анализу повышенный223уровень мочевины увеличивает вероятность наличия жестких артерий в 4,3 раза,утолщенной ТКИМ в 3,7 раза. Важно, что повышенный уровень мочевины былобнаружен у людей с нормальной функцией почек. Связь уровня мочевины иувеличения ТКИМ ранее была выявлена и в ряде других исследований. Правда, этиисследования немногочисленны и преимущественно проведены в группахпациентов с ХБП, терминальной почечной недостаточностью, находящихся напрограммном гемодиализе [15]. В исследовании с участим 88 пациентов нагемодиализе, длившемся в течение 18 мес., выявлена взаимосвязь ТКИМ свозрастом, уровнем ОХС и мочевины [586]. Объяснение этого можно найти врезультатах экспериментальной работы на мышах, где была продемонстрированаактивация проатерогенных путей под воздействием повышенных концентрациймочевины за счет увеличения АФК и инактивации антиатеросклеротическогофермента – простагландин Е2-синтазы [203].
Кроме того, повышенный уровеньмочевины способствует усилению ИР вследствие усиления выработки АФКмитохондриями эндотелиоцитов [48].4.3. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки смаркерами хронического воспаления, окислительного стрессаВ исследовании мы обнаружили связь маркеров воспаления (ФБГ и СРБ) как с атеросклерозом, так и с повышенной жесткостью артерий. По данныммногофакторного линейного регрессионного анализа отмечается положительнаясвязь ФБГ с СРПВ, С-РБ с ТКИМ и количеством АСБ. Полученные намирезультаты в полной мере согласуются с существующими представлениями ороли ОС и хронического воспаления в развитии возраст-ассоциированныхизмененийартериальнойстенки.Припервично: хроническое воспаление иэтомдоконцанеясно,чтоОС или повреждение тканей. С однойстороны, даже при «благополучном» старении определяется общее для всеххронических воспалительных состояний повышение маркеров воспаления, таких224как С-РБ, ИЛ-18, ФНО-α [150].
Усиление воспаления связано с ответом организмана внутриклеточные повреждения, обусловленные, в том числе, действием АФК.Образование свободных радикалов – естественный процесс, участвующий вомногих сигнальных путях ответа на стресс. Воздействие неблагоприятныхфакторов внешней среды, генетической предрасположенности могут нарушитьантиоксидантнуюзащиту,привестикнарушениюмитохондриальнойбиоэнергетики [556].
Последующее усиление образования свободных радикаловвызывает повреждение клеток. Это может запустить врожденный иммунный ответ,которыйизначальнообеспечиваетвыживаниеизащитуклеток.Еслиокислительное повреждение не устранено своевременно, оно может привести кхроническомузаболеваний.воспалениюикразвитиювозраст-ассоциированныхЗа счет активации ММП, разрушающих экстрацеллюлярныйматрикс, старые эндотелиоциты увеличиваются в размерах и отделяются отбазальной мембраны [55]. Разрушенная базальная мембрана поглощает из кровибиоактивные вещества, такие как ATII, MFG-E8, которые образуют местнуювоспалительную нишу, враждебную по отношению к эндотелиоцитам [768]Подвергаясь воздействию провоспалительных молекул, эндотелиоциты усиленносинтезируют АФК, которые повреждают мтДНК [773].
ОС и ХВВ затрагиваюти ГМК. Это выражается в появлении клеток с различными фенотипами отпролиферирующих до сенесцентных. Секреция ATII приводит к остановкеклеточного цикла вследствие укорочения теломер или стресс-индуцированногоповреждения ДНК с развитием сенесцентного фенотипа [422]. Сенесцентныеклетки демонстрируют в большинстве случаев секреторный фенотип, выделяя ИЛ1β, ИЛ-6, моноцитарный хемотаксический фактор, ФНО-α [340]. Секреторнаяактивность вызывает фенотипические изменения в соседних ГМК [285].Посредством активации ММП-9 увеличивается миграционная способность старыхГМК из медии в интиму [767]. Усиливается пролиферативная способность ГМК.Миграция и пролиферация ГМК – главная причина утолщения стенки артерий.Крометого,ГМКначинаютусиленнопродуцироватьнесколькокомпонентовэкстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген I,II,III типов [769].225Воспаление в итоге приводит к ЭД, миграции и пролиферации ГМК, накоплениюколлагена и изменению структуры эластина, развитию атеро- и артериосклероза.
Сдругой стороны, сенесцентные клетки сами являются важнейшим источникомхроническоговоспаления[340].SASPподдерживаетпорочныйкругвзаимодействия воспаления и старения сосудистой стенки [447]. Воспалениесвязано не только с субклиническими изменениями артерий, но и с развитиемклинических проявлений ССЗ[211]. У пациентов с ССЗ часто отмечаетсяповышенный уровень С-РБ [506], ФБГ [378], ИЛ-6 [210].Важным наблюдением нашей работы можно считать наличие сильной связивоспаления и проявлений субклинического атеросклероза лишь в младшей группе.Согласно данным логистического регрессионного анализа, в младшей группеповышенный уровень С-РБ был связан с увеличением вероятности иметь АСБ в15,4 раза, утолщенную стенку в 7,6 раза, в старшей группе такие закономерностине прослеживались.
Полученные данные стоят в одном ряду и с другими нашимирезультатами о более сильной связи ФР и состояния артериальной стенки вмладшей группе. Интересно, что аналогичные по смыслу результаты былиполучены в исследовании ZENITH [46]. Маркеры ОС оценивались у относительноздоровых людей среднего и пожилого возраста (55-70 лет) и старшего возраста (7085 лет). В старшей группе выраженность окисления белков и липидов также быланиже, что свидетельствовало о меньшем окислительном повреждении. Возможно,у людей, сохранивших здоровье до старшего возраста, существуют эффективныемеханизмы защиты клеток от повреждения, что ослабляет разрушающее действиевоспаления и ОС. Отсутствие в нашем исследовании связи состояния артериальнойстенки с уровнем маркера ОС – малоновым диальдегидом также можно объяснитьневысокой степенью выраженности ОС у относительно здоровых людей.2264.4.
Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки сгормональным статусомВажнымрезультатомвыполненнойработыможносчитатьвыявление значимой независимой от традиционных ФР взаимосвязи СТГ/ИПФР1 с основными параметрами артериальной стенкиу здоровых людей, нестрадающих гипопитуитаризмом. Эти результаты становятся понятны, если учесть,что сердечно-сосудистая система является мишенью для действия СТГ и ИПФР-1.Известно, что ГМК и эндотелиоциты обильно экспрессируют рецепторы ИПФР-1[176].ИПФР-1являетсямощныммитогенным,антиапоптическимипромиграторным фактором как для эндотелиоцитов, так и для ГМК [176], т.е.ИПФР-1 может оказывать проатерогенное действие за счет его способностистимулировать миграцию и пролиферацию ГМК, миграцию макрофагов,способствовать экспрессии молекул адгезии [456].
С другой стороны, снижениеуровняИПФР-1можетвызыватьдестабилизациюАСБ[346].Такиепротиворечивые результаты могут быть связаны с тем, что ИПФР-1 снижаетпролиферацию гладкомышечных клеток в интактном эндотелии, но стимулирует вповрежденном. В нашем исследовании ИПФР-1 очевидно играет защитную роль вотношении развития атеросклероза. Эти эффекты можно связать с описаннымиранее его выраженными противовоспалительными, антиоксидантными свойствамии способностью усиливать репаративные механизмы, в первую очередь, вэндотелии [708].
Кроме того, нормальные уровни СТГ и ИПФР-1 необходимы дляподдержания здоровья эндотелия. ИПФР-1 участвует в синтезе NO в клеткахэндотелия,вызываядополнительнуювазодилатациюартерий.Приэтомпроисходит снижение концентрации СЖК и повышение чувствительности ксобственному инсулину. Наши исследования согласуются с работами другихавторов, где было подтверждено, что страдающие дефицитом СТГ и низкимуровнем циркулирующего ИПФР-1 имели повышенный риск развития ССЗ [745].В нашем исследовании не выявлена взаимосвязь кортизола с параметрамисостояния артериальной стенки. Подобные результаты прослеживались и в227некоторых других исследованиях. Такая связь не прослеживалась или была оченьслабой в работах, где изучалась ассоциация кортизола в слюне или моче ссубклиническим атеросклерозом, определяемым по уровню кальцификациикоронарных артерий, плече-лодыжечному индексу [319; 821].
В другихисследованиях связь между кортизолом и субклиническим атеросклерозом былапоказана, правда, только два из этих исследований – популяционные [221; 488],большинство же - крайне малочисленны.Возможной причиной отсутствия такой связи в нашем исследовании являетсятот факт, что кортизол определялся одномоментно, а изменения артериальнойстенки формировались в течение длительного времени. Неизвестно, как долгочеловек должен подвергаться воздействию повышенного уровня кортизола дляразвития изменений артериальной стенки. Кроме того, практически у всехучастников нашего исследования уровень кортизола находился в пределахреференсных значений, а изменения артерий носили субклинический характер.В нашей работе не выявлена связь активности РААС с характеристикамиартериальной стенки.
Возможно, дело в том, что у наших пациентов, не имевшихклинических проявлений ССЗ и признаков активации системной РААС, измененияв артериальной стенке развивались с участием тканевой РААС. Известно, чторазличные компоненты РААС локально синтезируются в ткани различных органов:почек, сердца, мозга, сосудистой стенке, жировой ткани, поджелудочной железе.Именно этим можно объяснить роль РААС в поражении органов-мишеней даже принормальном или низком уровне ренина в плазме [22].МынеобнаружилисвязьТТГспризнакамиатеро-иартериосклероза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
