Диссертация (1174214), страница 32
Текст из файла (страница 32)
Предикторы: мужской пол, ИР, АО, ↑С-РБ, ↑ТГ, СТГ>Мед, кортизол>МедГТГ1,411±0,6424,8340,0284,101,17-14,43АО1,054±0,4186,3560,0122,871,26-6,51Модель 3. Предикторы: мужской пол, ГГЛ, ↑ИМТ, ↑С-РБ, ГТГ, ↑Мочевина, СТГ>Мед,кортизол>МедГТГ1,792±0,6288,1500,0046,011,75-20,54СТГ>Мед-0,826±0,4114,0400,0440,440,20-0,98Таблица 69. Результаты многофакторного логистического регрессионногоанализа связи коротких теломер (ДТ<9,75) с ФР ССЗ. Старшая группаПредикторβ ± SEχ2 статистики ВальдаМодель 1. Предикторы: мужской пол, ИР, ↑ИМТ,p↑С-РБ,ОШ95% ДИГТГ, СТГ>Мед,кортизол>МедИР0,795±0,3804,3750,0372,221,05-4,67Модель 2. Предикторы: мужской пол, ГГЛ, ↑ИМТ, ↑С-РБ, ГТГ ↑Мочевина, СТГ>Мед,кортизол>Мед↑Мочевина2,398±1,0625,1010,02411.001,37-88,13Анализ в двух возрастных группах выявил, что ИР является значимымпредиктором наличия коротких теломер в обеих группах, причем в старшей группе193ИР увеличивает вероятность коротких теломер в 2,2 раза, а в младшей – в 4,2 раза.Как и в ходе линейного регрессионного анализа, в младшей группе демонстрируютсвою значимость показатели метаболического статуса.
ГТГ повышает вероятностькоротких теломер в 6 раз, а АО - в 3 раза. Снижает риск наличия коротких теломеруровень СТГ, превышающий медиану, что свидетельствует о «протективной» ролив отношении ДТЛ более высоких (в пределах нормальных) значений СТГ.В старшей группе обращает на себя внимание тот факт, что ↑мочевинаувеличивает шанс коротких теломер в 11 раз, вновь подтверждая свою роль врепликативном клеточном старении. Выбранные модели, состоящие из 2предикторов, обеспечивают 49,6-51,6 %, а одна ИР - 34-36% верного предсказаниякоротких теломер.3.10.2.Факторы, детерминирующие активность теломеразы в двухвозрастных группахТаблица 70.
Результаты многомерного линейного регрессионного анализавзаимосвязи АТ и ФР. Общая группаПредикторβ ± SEСК II типаpR2Модель 1. Объясняющие переменные: возраст, пол, САД, ИМТ, ТГ, НОМА, С-РБ, ФБГ,АМ, ТТГ, кортизол, мочевина, СОЭ, гомоцистеинIntersept0,626±0,2001,4040,002Возраст-0,008±0,0030,7610,023ТТГ-0,092±0,0410,7730,026Мочевина0,065±0,0231,3350,006СОЭ0,018±0,0061,2960,0030,1527Модель 2. Объясняющие переменные: возраст, ИМТ, ТГ, НвА1с, С-РБ, ФБГ, ТТГ,гомоцистеин, кортизол, мочевина, СОЭ, АпоВ, АпоА1, ДТЛIntersept0,805±0,2171,759<0,001Возраст-0,008±0,0030,9990,006НвА1с-0,086±0,0301,0510,005ФБГ0,097±0,0560,3790,087194ТТГ-0,093±0,0301,2670,002Мочевина0,073±0,0211,5690,006СОЭ0,015±0,0050,8900,0090,2251Модель 3: Объясняющие переменные: возраст, ИМТ, ТГ, ГН, С-РБ, ФБГ, СОЭ, АМ, ТТГ,кортизол, гомоцистеин, мочевина, АпоВ, АпоА1Intersept0,560±0,1641,513<0,001ГН-0,092±0,0202,6620,0001АМ0,002±0,0010,5990,034Мочевина0,075±0,0211,542<0,001СОЭ0,012±0,0050,6630,0260,2289АТ обратно пропорционально связана с возрастом, маркерами воспаления(СОЭ, ФБГ), маркером ОС – мочевиной, показателями углеводного обмена (ГН,НвА1с), АМ и ТТГ, который определяет активность протекания метаболическихпроцессов.
При ранжировании ФР по значимости можно констатировать, чтомочевина и ГН занимают лидирующие позиции, а пол не связан с АТ. Созданныемодели объясняют лишь 15-23% вариабельности АТ, что свидетельствует означительной роли других, не изучавшихся в нашем исследовании, параметров.Таблица 71.
Результаты многомерного линейного регрессионного анализавзаимосвязи АТ и ФР. Младшая группаПредикторβ ± SEСК II типаpR2Модель 1. Объясняющие переменные: ИМТ, ТГ, НвА1с, С-РБ, ФБГ, ТТГ, гомоцистеин,кортизол, мочевина, СОЭ, АпоВ, АпоА1, ДТЛIntersept0,702±0,3620,4270,058ИМТ-0,014±0,0080,3780,074ТТГ-0,095±0,0430,5630,030АпоА10,003±0,0010,3760,0750,2128Модель 2. Объясняющие переменные: ИМТ, ТГ, ГН, НвА1с, С-РБ, ФБГ, ТТГ,гомоцистеин, кортизол, мочевина, СОЭ, АпоВ, АпоА1, ДТЛIntersept0,328±0,3430,0900,345ГН-0,060±0,0350,2870,095АпоА10,003±0,0010,5050,0290,1890195Таблица 72. Результаты многомерного линейного регрессионного анализавзаимосвязи АТ и ФР. Старшая группаПредикторβ ± SEСК II типаpR2Модель 1.
Объясняющие переменные: мужской пол, САД, ИМТ, ТГ, НОМА, С-РБ, ФБГ,АМ, ТТГ, гомоцистеин, кортизол, мочевина, СОЭIntersept0,072±0,2320,0160,756ТТГ-0,097±0,0570,4680,093Мочевина0,077±0,0291,1380,01СОЭ0,020±0,0071,1910,0080,1984Модель 2. Объясняющие переменные: ИМТ, ТГ, НвА1с, С-РБ, ФБГ, ТТГ, гомоцистеин,кортизол, мочевина, СОЭ, АпоВ, АпоА1, ДТЛIntersept-0,186±0,3430,0390,584НвА1с-0,119±0,0371,3220,002ФБГ0,204±0,0651,2630,002ТТГ-0,106±0,0390,9300,009Мочевина0,092±0,0251,673<0,001АпоА10,002±0,0010,4720,0540,3412Модель 3. Объясняющие переменные: ИМТ, ГН, ТГ, С-РБ, ФБГ, АМ, ТТГ, гомоцистеин,кортизол, мочевина, СОЭ, АпоВ, АпоА1Intersept0,374±0,2380,3440,121ГН-0,092±0,0251,849<0,001АМ0,002±0,0010,6400,036Мочевина0,098±0,0281,741<0,001СОЭ0,015±0,0070,6940,0290,3168В старшей группе набор ФР практически полностью повторяет общуюгруппу, и вновь наиболее значимыми представляются ГН и мочевина.
В младшейже группе лишь ТТГ и АпоА1 (р=0,03 и р=0,029, соответственно) достигаютстатистической значимости, а ГН и ИМТ лишь приближаются к ней. Наилучшаямодель определяет 34% вариабельности АТ в старшей группе.196Таблица 73. Результаты многомерного логистического регрессионногоанализа взаимосвязи АТ<0,5, ДТЛ и маркеров хронического воспаления. ОбщаягруппаПредикторχ2 статистики Вальдаβ ± SEpОШ95% ДИ0,0230,1570,03-0,7710,0190,1200,021-0,706Модель 1. Предикторы: риск-возраст, ↑ДАД, ↑С-РБ, ↑ФБГ, ГГН↑С-РБ-1,853±0,8135,191Модель 2. Предикторы: ↑ДАД, ↑С-РБ, ↑ФБГ, Q IV ДТЛQ IV ДТЛ-2,120±0,9045,497Как и следовало ожидать, повышенный С-РБ и наличие «самых длинных»теломер снижали вероятность иметь низкую АТ в 7-8 раз, что подтверждаетключевые положения о взаимосвязи АТ с ДТЛ и выраженностью воспалительнойреакции.Проведениелогистическогорегрессионногоанализа,где зависимойпеременной выступала низкая АТ, а независимыми – старший возраст, ИР, ↑ФБГ,↑Мочевина, ГГЛ, АУ, ↑СОЭ, ↑ НвА1с, ↑АпоА1, ↑АпоВ, ТТГ > Meд не выявилостатистически значимой взаимосвязи.Суммируя полученные результаты, необходимо отметить, что и ДТЛ, и АТдемонстрируют отрицательную связь с возрастом, маркерами ХВВ (С-РБ, ФБГ) иОС(мочевина),чтовполноймересогласуетсяссуществующимипредставлениями.
ДТЛ, кроме того, связана с НОМА, а АТ – с СОЭ, ТТГ и АМ.3.11. Выявление общих детерминант репликативного клеточногостарения и сосудистого старенияДля выявления общих ФР, определяющих процессы сосудистого иклеточного старения, мы сравнили результаты логистического регрессионногоанализа, где зависимыми переменными были ДТЛ< 9,75 и СРПВ >10 м/с (таблицы32-34 и 67-69).
Важно отметить, что как сосудистое, так и РКС определяются, впервую очередь,нарушением метаболических показателей. Для СРПВ - этонарушение углеводного обмена (ИР, НТГ, ГГН, повышенный уровень НвА1с) и197липидного обмена (ГХС). Для ДТЛ - нарушение углеводного обмена (ИР, ГГН) иметаболических показателей, с ним связанных (гипертриглицеридемия, АО).Создается впечатление, что ИР является одним из ключевыхмеханизмов,определяющих старение.
Именно ИР может стать важной терапевтическоймишенью геропротективных вмешательств.3.12. Факторы риска, преимущественно связанные с состояниемартериальной стенки в младшей или старшей группахНа основании результатов нашего исследования можно заключить, чтонекоторые ФР, такие как САД, показатели углеводного обмена (ГН, НвА1с),ДТЛ связаны с состоянием артериальной стенки в обеих возрастных группах, и ихнарушение повышает вероятность развития тех или иных изменений сосудистойстенки в любом возрасте. Другая группа ФР связана с повышенной вероятностьюизменений артериальной стенки преимущественно у людей младшего возраста.К ним относятся метаболические показатели и маркеры воспалениея (ОТ, ИМТ,ОХС, ХСЛВП, ТГ, НОМА, С-РБ)показатели гормонального статуса (ИПФР-1,СТГ).
Третья группа ФР связана с высокой вероятностью изменений сосудистойстенки именно в старшей группе (ФВБ, мочевина, АМ). Знание этих особенностейпозволит проводить индивидуальную профилактику возраст-ассоциированныхизменений стенки артерий.3.13. Влияние терапии периндоприлом и аторвастатином наактивность теломеразы, маркеры хронического воспаления иокислительного стрессаВ этой части работы в открытых проспективных исследованиях изучаласьвозможность модулировать АТ лекарственными средствами, которые являютсяпрепаратами первой линии в первичной и вторичной профилактике ССЗ идоказали свою эффективность в увеличении продолжительности жизни. К числу198такихпрепаратовотносятсяаторвастатинипериндоприл.Последниенемногочисленные экспериментальные и клинические исследования связываютположительные плейотропные эффекты терапии статинами сактивациейтеломеразы и поддержанием ДТЛ.
Учитывая первостепенную роль сигнальногопути, связанного с АТ II, в развитии ОС и процессов старения, можнопредположить,чтопериндоприла такжеоднимизмеханизмоввазопротективнойфункцииявляется его способность повышать АТ и тем самымпредупреждать ускоренное укорочение теломер.Критерии включения и исключения, а также методы исследования былиедиными для всего исследования и изложены в разделе «Материалы и методы».Протоколы исследований влияния терапии периндоприлом и аторвастатином былисходными и также изложены в разделе «Материалы и методы».Через 12месяцев от началатерапиивыполнялисьследующиеинструментальные и лабораторные исследования: Определение СРПВ методом аппланационной тонометрии Оценка ЭЗВД с помощью пробы с реактивной гиперемией Дуплексное сканирование сонных артерий Определение АТ на чисто выделенной моноцитарной фракции клетоккрови на основании теломеразной полимеразной реакции Определение липидного спектра: ХС, ХСЛНП, ХСЛВП, ТГ, апоАI,апоВ Определение ГН, иммунореактивного инсулина Определение уровня мочевины в сыворотке крови Оценка выраженности хронического воспаления: определение ФБГ, СРБ, ИЛ-6 Определение МДА1993.13.1.Влияние терапии периндоприлом на активность теломеразы,маркеры хронического воспаления и окислительного стрессаИсходная клиническая характеристика пациентов, рандомизированных вгруппу периндоприла и группу других АГП, представлена в таблице 74.Таблица 74.
Клиническая характеристика (исходно) пациентов с АГ,рандомизированных в группу периндоприла и других антигипертензивныхпрепаратовПоказательПериндоприлДругие АГПр(n= 26)(n=26)Возраст, лет, M ±SD57,8±10,653,8±12,90,228Мужчин %, (n)30,8 (8)46,2 (12)0,269Курящих %, (n)26,9 (7)34,6 (9)0,535САД, мм.р.ст., M ±SD147,3±9,5147,8±8,50,842ДАД, мм.рт.ст., M ±SD88,6±9,092,1±7,60,136ИМТ, кг/м2 , M±SD30,3±4,427,7±4,10,032ГН, ммоль/л, M±SD4,9±1,34,8±0,70,732ОХС, ммоль/л, M±SD5,8±1,36,1±1,10,373СРПВ, м/с, M±SD9,9±2,58,7±1,40,038ТКИМ, мм, M±SD0,87±0,160,81±0,220,266АСБ (n), M±m2,1±0,31,7±0,30,386ЭЗВД, %, M±SD9,2±3,29,3±3,60,916Между группами не отмечалось статистически значимых различий по полу,возрасту, статусу курения, АД, уровню ГН, ОХС.
В группе периндоприланаблюдались более высокие средние показатели ИМТ и СРПВ. Другие параметрысостояния сосудистой стенки значимо не отличались.Исходные показатели АТ, маркеров хронического воспаления, ОСприведены в таблице 75.200Таблица 75. Маркеры хронического воспаления, ОС, АТ в двух исследуемыхгруппах (исходные значения)ПоказательПериндоприлДругиеАГП р(n= 26)(n=26)С-РБ, мг/л, Meд (Нкв-Вкв)2,9(1,7-5,2)2,4(1,7-3,6)0,168ФБГ, г/л, M±SD3,52±0,12 (0,63)3,28±0,08 (0,34)0,163ИЛ-6, пг/мл, Meд (Нкв-Вкв)0,8(0,5-2,0)2,2(1,3-9,5)0,06HOMA, Meд (Нкв-Вкв)2,8 (2,2-4,3)2,4(1,8-3,0)0,086МДА, мкмоль/л, M±SD3,4±0,2 (0,9)2,9±0,2 (1,2)0,1Мочевина, ммоль/л, M±SD5,9±0,3 (1,5)6,4±0,3 (1,3)0,205АТ, усл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
