Диссертация (1174214), страница 38
Текст из файла (страница 38)
Полученные данные согласуются с результатами SardiNia study[222], где распространенность каротидных АСБ была связана с возрастом, уровнемЛПНП и ЛППП, и отличалась в зависимости от пола, использования статинов, СД иССЗ в анамнезе, но не была связана с функцией щитовидной железы. Отсутствиеассоциации проявлений субклинического атеросклерозас субклиническиминарушениями функции щитовидной железы подтверждало вывод о том, чтоускорение артериального ремоделирования и развитие атеросклероза не зависят от228незначительных изменений уровней гормонов щитовидной железы и нетубедительных оснований для лечения субклинических нарушений функциищитовидной железы для предупреждения развития атеросклероза.
Более точныйответнаэтотвопростребуетпроведениякрупныхрандомизированныхисследований.4.5. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки сдлиной теломер лейкоцитов, активностью теломеразыВ нашем исследовании ДТЛ демонстрирует связь как с повышеннойжесткостью артерий, так и с атеросклерозом. В младшей группе ДТЛ в пределах Iквартили, т.е. самая короткая, повышает вероятность наличия жестких артерий в10,7 раза (р=0,001), наличия АСБ в 17 раз (р=0,008). При этом с СРПВ ДТЛ имеетустойчивую отрицательную связь в обеих возрастных группах, во всем рядуиндивидуальных значений.
Теломеры с длиной, относящейся к IV квартили, т.есамые длинные, защищают артериальную стенку от воздействия ФР, в частности,отнарушенийуглеводногообмена.АТдемонстрируетнезависимуюотрицательную связь с артериальной жесткостью лишь в младшей группе.Выявленная нами отрицательная связь ДТЛ с характеристиками состоянияартериальной стенки согласуется с данными большинства других работ [66; 168;570]. Суть этой связи становится понятной, если вспомнить результатыисследования Wilson с соавт., где было показано, что ДТЛ коррелируют с ДТ ваорте, а укорочение теломер в аорте связано с функциональными и структурнымиизменениями в ней, характерными для развития артериосклероза и атеросклероза.Подтверждают наличие такой связи и другие исследования [806]. Более короткиетеломеры были обнаружены в эндотелиальных и ГМК атеросклеротическиизмененной артериальной стенки [168].
При этом ДТ в ГМК коррелироваластяжестью атеросклероза. В ГМКбляшек были обнаружены признакиокислительного повреждения ДНК и сенесцентности, а именно, увеличение229экспрессиимаркеровстарения,такихкакβ-галактозидаза,ингибиторовциклинзависимых киназ р16 и р21, уменьшение экспрессии циклина D и циклинаE,ипофосфорилированиебелкаретинобластомы.СенесцентныеГМКдемонстрируют ограниченную способность к пролиферации и повышеннуюактивность ММП, что, как известно, способствует истончению фиброзной капсулыи разрыву бляшки с последующим тромбозом и развитиемИМ, инсульта[304].
Описанный механизм объясняет связь ДТЛ с риском развития ССЗ и ихпрогнозом. Последний мета-анализ проспективных исследований показал, что призначениях ДТЛ, находящихся в нижней терцили по сравнению с верхней, рискразвития ИБС в будущем увеличивается в 1,4 раза [792]. Аналогично, в крупномпроспективномисследованииWOSCOPSпациентыснижнейтерцильюзначений ДТЛ по сравнению с верхней терцилью имели на 44% более высокийриск коронарных событий в течение ближайших 5 лет (с поправкой на другие ФРССЗ) [121].
В другом исследовании ДТЛ была короче у лиц с ранним (возникшимв возрасте моложе 50 лет) ИМ по сравнению с ДТЛ у здоровых лиц того же возраста[123]. У пациентов с ИМ в анамнезе ДТЛ соответствует ДТЛ более старых (на 810 лет) людей без ИМ [334; 648]. Существуют работы, в которых аналогично нашейпоказана отрицательная взаимосвязь ДТЛ и жесткости артериальной стенки [85;536; 776]. Однако встречаются и более неоднозначные результаты. Интереспредставляет работа McDonnell с соавт., опубликованная в 2017 году [494]. Висследование были включены 904 человека без клинических проявлений ССЗ изAnglo-Cardiff Collaborative Trial.
Они были разделены на 2 группы: младшую (<30лет) и старшую (>50 лет). В каждой группе сравнивали ДТЛ у тех, кто имелмаксимальные (125 человек) и минимальные (125 человек) значения СРПВ (споправкой на пол и возраст). Была выявлена обратная связь ДТЛ с СРПВ в младшейгруппе и прямая в старшей. По мнению авторов, обратная связь ДТЛ и СРПВ вмладшей группе объяснялась тем, что показатели артериальной жесткости былидостаточно однородны, стандартное отклонение значений СРПВ от среднего былонебольшим.
Эта гомогенность данных была связана с меньшим бременем ивременем воздействия ФР. Значения СРПВ в старшей группе были менее230гомогенны, что отражало вариабельность (по времени воздействия и тяжести)бремени ФР у этих пациентов. Было сделано предположение о том, что в пожиломвозрасте отмечается большее разнообразие влияющих факторов, что приводит кбольшему разнообразию возникающих изменений артерий. Возможно, свою рольсыграла селекция относительно здоровых людей в старшей группе.Говоря о механизмах взаимосвязи ДТЛ и параметров артериальной стенки,следует отметить, что она имеет двусторонний характер и становится понятной,если вспомнить причины и механизмы развития атеросклероза, артериосклероза иукорочения теломер. В основе всех процессов лежат ХВВ и ОС.
Пусковыммоментом развития атеросклероза является повреждение эндотелия, развитие ЭД сусилениемэкспрессиимолекуладгезии,чтостимулируетприкреплениелейкоцитов к артериальной стенке и их трансэндотелиальную миграцию.Активированныемоноцитытрансформируютсявмакрофагиизахватывают окЛПНП, превращаясь в пенистые клетки, которые становятся ядромАСБ.Многочисленныепровоспалительныецитокины,продуцируемыеактивированными лейкоцитами, вызывают пролиферацию и миграцию ГМК. ГМКсинтезируют коллаген – основу покрывающей липидное ядро фиброзной капсулы.Стабильность АСБ зависит от толщины капсулы и выраженности воспаления.Короткие теломеры могут быть как следствием, так и причиной воспалительныхизменений в артериальной стенке.
В первом случае укорочение теломер отражаетне только репликативную историю лейкоцитов, но и кумулятивныйпрогениторныхклетках[563],снижающийрепликативныйОС впотенциалвповрежденных участках сосудов [409;654].Во втором случае короткие теломеры в лейкоцитах, отражающие наличиекоротких теломер в гематопоэтических и прогениторных клетках при рождении искорость укорочения теломер вследствие репликации этих клеток в костном мозге,а лимфоцитов в тимусе и вторичных лимфоидных органах [320; 546], вызываютнарушения механизмов репарации и уязвимость артериальной стенки квоздействию ФР.231ВнашемисследованииАТпродемонстрироваланезависимуюотрицательную связь с жесткостью артериальной стенки.
Этот результатпредставляется вполне объяснимым. Теломераза играет ключевую роль вподдержании ДТ и обеспечении за счет этого репликативных способностей тканей,в том числе эндотелия. Она выполняет целый ряднетеломерных функций,включаяподдержаниеобеспечениеустойчивостикапоптозу,функциимитохондрий, контроль пролиферации [315].В нашей работе связь АТ с атеросклеротическим процессом не установлена.В экспериментальных исследованиях такая связь была отмечена. Теломеразаподдерживает пролиферацию во многих типах человеческих клеток, регулируяэкспрессию митогенных генов [383; 397] и увеличивая продукцию фактора ростафибробластов [383], фактора роста кератиноцитов и ИПФР-1 [397].
Minamino ссоавт. показали, что пролиферация ГМК тесно коррелирует с повышенной АТ, аингибитор протеинкиназы Н7, подавляя активацию теломеразы в цитоплазме иядре, уменьшает рост ГМК [504]. Клетки с высокой продукцией TERT имеютувеличенную миграционную и митогенную активность в культуре и вызываютактивную неоваскуляризацию у мышей после экспериментальной ишемииконечности[521].Чрезмерноеусилениепролиферативногопотенциаламожет способствовать развитию атеросклероза. В эксперименте на мышах былопоказано, что у TERC-/-мышей в четвертом поколении развивалось меньшеатеросклеротических поражений, чем у четвертого поколения TERCмышей. При этом TERC-/-+/+мыши имели атрофию селезенки и пролиферативныедефекты в костном мозге, что ограничивало дифференциацию и пролиферациюфункциональных иммунокомпетентных клеток и уменьшало прогрессию атеромы[694].
В работе Liu с соавт. была выявлена повышенная АТ в атеросклеротическиизмененных артериях по сравнению с неизмененными [465]. Аналогично Kroenkeобнаружил,чтовысокаяАТвлейкоцитахбыласвязанасбольшимриском развития ССЗ [419]. Можно предположить, что, положительно влияя напролиферацию ГМК, теломераза может как способствовать появлению АСБ, так и232обеспечивать большую стабильность покрышки АСБ, т.е препятствовать развитиюсерьезных осложнений.Как мы видим, результаты исследований неоднозначны, свидетельствуют отом, что связь между клеточным и сосудистым старением отражает сложныевзаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающейсреды. Очевидно, проблема требует дальнейшего изучения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
