Диссертация (1174214), страница 40
Текст из файла (страница 40)
В исследовании Guzzardi MA ссоавт.у 1082 человек (средний возраст участников составлял 61 год)проанализировали взаимосвязь динамики ДТЛ с метаболическими маркерами и ФРССЗ в течение 10 лет [312]. Исходно содержание жировой ткани было обратнопропорционально связано с ДТЛ, а связи уровня липидов, АД с ДТЛ выявлено небыло. Спустя 10 лет, когда средний возраст участников исследования стал 71 год,взаимоотношениемеждуДТЛиклиническимихарактеристикамиизменилось.
Содержание жира, уровень ОХС положительно коррелировали с ДТЛ,что свидетельствовало об изменении характеравзаимосвязи ДТЛ и ФР свозрастом. Этим можно объяснить тот парадоксальный факт, что ожирение иповышенный уровень ОХС не связаны с такими негативными последствиями впожилом возрасте, как в молодом [165; 172; 592].Fitzpatrick AL с237соавт. обнаружили отрицательную взаимосвязь между ИЛ-6, С-РБ и ДТЛ у лицмоложе 73 лет [269] и ее отсутствие у пациентов старшего возраста. Связь ДТЛ смаркерами воспаления отсутствовала у пациентов старше 85 лет и в работеCollerton J.
С соавт. [190].АТ в нашей работе обратно пропорционально связана с возрастом,показателями углеводного обмена (ГН, НвА1с), прямо пропорционально связана смочевиной, АМ. Наши данные находятся в русле существующих представлений.Известно, что АТ наиболее важна для поддержания ДТ в раннем детстве во времяразвитиясоматическихтканей.Онаимеетменьшеезначениедляфункционирования тканей во взрослом возрасте [464]. Iwama показал, что резкоеснижение АТ происходит ко второму десятилетию жизни, остается на низкомуровне до 90-летнего возраста [371].
В культуре клеток по мере их старения АТтакже снижается [351].Первостепенную роль в снижении АТ играют процессы, связанные сусилением ОС и ХВВ, а снижение бремени ОС и ХВВ способствует поддержаниюАТ и ДТЛ. Так, нарушение циркадных ритмов (важная причина ОС) приводит кнарушению ритмичности активации теломеразы с последующим укорочениемтеломер и преждевременным старением у людей, в частности, у врачейнеотложныхспециальностей,работающихпосменно[173].Комплексныеизменения образа жизни у людей повышают АТ и поддерживают длину теломер виммунной системе [787].Такие факторы образа жизни, как достаточное потребление омега-3 ПНЖК[756], витаминов[805], регулярная физическая активность [577], уменьшаютскорость укорочения теломер.
Эти вмешательства приводят к уменьшениюнакопления АФК, ингибируют воспаление, повышают активность NOS, повышаютАТ. В экспериментах на мышах было показано, что благотворное действиефизической нагрузки опосредованоповышением АТ, усилением экспрессиибелка TRF2 и снижением экспрессии регуляторов апоптоза [787].Таким образом, ОС и ХВВ определяют ДТ как при рождении, так и еединамику в течение жизни.
Учитывая то, что ДТЛ, по существу, отражает ДТ в238стволовыхипрогениторныхклетках,короткиетеломерыопределяютнедостаточно высокие репаративные способности тканей, в первую очередьэндотелия, источником репарации которого служат ЭПК, а укорочение теломерприводит к потере стволовых клеток [270]. Истощение пула стволовых клетоквносит вклад в процесс старения за счет снижения эффективности репаративныхпроцессов, в том числе, в сосудах и сердце [604].
Можно предположить, чтоналичие коротких теломер за счет реализации этого механизма определяет рискразвития атеросклероза и ИБС.4.8. Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы сгормональным статусомПоскольку гормоны являются важнейшими регуляторами иммуннойсистемы, для понимания возможных причин взаимосвязи биологии теломер сгормонами следует вспомнить роль АТ в поддержании эффективного иммунногоответа.Для адекватного иммунного ответа необходима достаточно высокая АТ.Пациенты с аутосомно-доминантной формой генетического заболевания врожденным дискератозом, вызванным мутацией в гене белков теломеразногокомплекса,ведущейнесостоятельностикснижениюкостногомозга.АТ,погибаютТеломеразаотиграетфункциональнойважнуюрольвфункционировании Т-лимфоцитов. Усиление экспрессии гена TERT в СВ4+ иСВ8+ удлиняет продолжительность жизни клеток в культуре [205; 633].
СнижениеАТ и укорочение теломер в лимфоцитах связано с необратимой потерей основнойсигнальной молекулы - CD28 [738]. CD28 участвует в осуществлении основныхфункций лимфоцитов: активации, пролиферации, стабилизации уровня цитокинов,метаболизме глюкозы [277]. Субпопуляция лимфоцитов CD8+CD28-, которыеутратили маркер для распознавания АТГ, демонстрируют черты репликативногостарения [277]. Среди субпопуляций лимфоцитов CD8+ клетки CD28- имеют239самую короткую ДТ и самую низкую АТ. Содержание CD8+CD28- выше упожилых и у людей, страдающих хроническими инфекционными заболеваниями(например, ВИЧ). Такие лимфоциты оказывают супрессивное влияние наразличные аспекты иммунной функции [196]. Высокий процент CD8+CD28отвечает за сниженный ответ на вакцинацию и нарушенную противовируснуюзащиту [277] и предсказывает общую смертность в пожилом возрасте [790].В нашей работе обнаружена отрицательная связь АТ с уровнем ТТГ (болеенизкая функция щитовидной железы связана с более низкой АТ), положительнаясвязь ДТЛ с уровнем кортизола и СТГ.Прямая связь функции щитовидной железы и АТ может объяснятьсявлиянием щитовидной железы на иммунную функцию.
Известно, что уровниГЩЖв пределах физиологических диапазонов положительно коррелируют сколичеством активных иммунных клеток,таких как Т-хелперы, лимфоцитыпамяти, и отрицательно коррелируют с наивными компонентами иммуннойсистемы[277].Данныеисследований,включаяLeiden85-plusStudy,демонстрируют, что в старческом возрасте достаточно высокий уровень T3 связанс хорошим иммунным ответом [636]. У пациентов с гипотиреозомчастоотмечается иммунный дефицит и значительно увеличивается восприимчивость кинфекциям [714]. Исследователи Hoetal. с соавт. сообщили, что у 12,0% пациентовс тяжелым сепсисом, септическим и геморрагическим шоком одновременновыявлялся гипотиреоз[348]. Высокаяраспространенность гипотиреозаотмечается у ВИЧ-инфицированных пациентов [32].
С другой стороны, гипотиреозсвязан с развитием хронического вялотекущего воспаления. Kvetny с соавт.продемонстрировалисубклиническимсвидетельствоваликорреляциюгипотиреозомоуровня[426],значительномТТГиС-РБChrist-ChrainповышениииС-РБуспациентовсоавт.устакжепациентовссубклиническим гипотиреозом [179].Внутриклеточный гипотиреоз может означать дефицит энергии, которыйприводит к хроническому внутриклеточному воспалению [427], так как Т3осуществляет транскрипционную и посттранскрипционную регуляцию генов,240кодирующих белки митохондриального аппарата, регулирующие энергетическийобмен.В нашем исследовании ДТЛ положительно коррелирует с уровнемкортизола, что может объясняться противовоспалительными эффектами гормона.Многочисленные исследования, проведенные за последние 50 лет, вызывалидолгую, иногда ожесточенную дискуссию о том, являются ли глюкокортикоидыпротивовоспалительными/иммуносупрессивнымиилипровоспалительными/иммуностимулирующими агентами, или обладают и теми, и другими функциями.Исследования показали, что глюкокортикоиды часто имеют диаметральнопротивоположные эффекты на разные составляющие воспалительного ииммунного ответа.
Они играют важную роль в миграции лейкоцитов, увеличиваяконцентрацию нейтрофилов в крови и уменьшая количество эозинофилов ибазофилов за счет индукции их апоптоза [498]. Глюкокортикоид-индуцированнаянейтрофилия происходит в результате высвобождения полиморфноядерных клетокиз костного мозга и блокады перемещения нейтрофилов в очаги воспаления.Глюкокортикоидыподавляютистимулируютобразованиемногихпровоспалительных или противовоспалительных медиаторов. Они усиливаютликвидацию чужеродных антигенов, токсинов, микроорганизмов и мертвых клетокпутем улучшения опсонизации и повышения активности скавенджер-систем,стимулируя фагоцитарную активность макрофагов [467]. Одновременно ониподавляют синтез многихмедиаторов воспаления, таких как цитокины ихемокины, простагландины, лейкотриены, протеолитические ферменты, АФК иNO,стабилизируютмембранылизосом,снижаютпроницаемостькапилляров.
Глюкокортикоиды подавляют клеточный (количество и функцию Тлимфоцитов) и активируют гуморальный иммунитет [498]. Несмотря на то, чтоглюкокортикоиды повышают восприимчивость к оппортунистическим инфекциям,они эффективны при наличии серьезного системного воспаления, например,присептическомРезультирующиешокеэффектыиостромреспираторномглюкокортикоидовзависятдистресс-синдроме.отхарактераивыраженности воспалительного стимула, генетических особенностей пациента.241Поскольку практически у всех наших пациентов кортизол находился в пределахреференсных значений, можно предположить, что его противовоспалительныйэффект и определил положительную связь с ДТЛ.Была выявлена положительная связь СТГ и ДТЛ.
Известно, что СТГосуществляет свое действие в тканях через ИПФР-1, а ИПФР-1 является важнымрегулятором роста и пролиферации клеток [387]. Он уменьшает воспаление [412;706], тем самым защищая теломеры от укорочения [367; 718], ИПФР-1 способенпотенцировать повышение АТ и уровня мРНК TERT у человека в мононуклеарныхклетках пуповинной кровиингибироватьапоптоз[730].
ИПФР-1гемопоэтическихможет снижатьОС [708],клеток-предшественников[402],увеличивать количество лимфоцитов путем увеличения или поддержания массытимуса[402]иусиливатьпролиферативныйответвактивированныхмононуклеарных клетках [730]. О положительной связи уровня ИПФР-1 иДТЛ свидетельствуют работы Moverare-Skrtic с соавт. [515], Kaplan с соавт.
[398].Изучение влияния гормоновна биологию теломер в силу сложности этогопроцесса, неоднозначности полученных результатов требует проведения крупныхклинических исследований в дальнейшем.4.9. Взаимосвязь длины теломер лейкоцитов и активности теломеразыПо данным многофакторного логистического анализа, наличие «самыхдлинных» теломер снижает вероятность иметь низкую АТ в 8 раз. И это былоожидаемо. Теломеразаподдерживает ДТ, достраивая теломерные повторыДНК.
Но в регрессионном анализе не обнаружена связь между ДТЛ и АТ. Дляпонимания причины этого следует вспомнить, в каких клетках мы определяли этидва параметра. В нашем исследовании АТ определялась в периферическихмононуклеарных клетках. Это клетки периферической крови, имеющие круглоеядро. 80% из них составляют лимфоциты (Т-лимфоциты, В-лимфоциты,естественные киллеры), 20% - моноциты. Эритроциты и тромбоциты не имеют242ядер,агранулоциты(нейтрофилы,базофилыиэозинофилы)имеютсегментированные ядра. Теломеразная активность, хотя и в небольшом количестве,определяется только в Т- и В-лимфоцитах [784]. Общая АТ в мононуклеарах,таким образом, зависит от количества Т- и В-лимфоцитов и АТ в них. ДТЛопределяетсянесколькимииндивидуальнымифакторами:особенностями;генетическимифакторами(врожденными)окружающейсреды;внутриклеточными процессами, влияющими на скорость укорочения теломер; АТ,определяющей возможности восстановления ДТЛ.
Укорочение теломер иснижение АТ происходят при старении организма на фоне трансформациилимфоцитов от наивных до клеток памяти. Т- и В - лимфоциты - основныеучастники адаптивного иммунитета, обеспечивающие эффективное удалениечужеродныхантигенов(АТГ)изорганизма.Длявыполненияэтойзадачи лимфоциты имеют на своей поверхности рецептор к специфическому АТГ.Эти рецепторы образуются в ходе сложного перехода от гематопоэтической клеткик зрелому лимфоциту [379]. Каждый лимфоцит экспрессирует уникальный АТГрецептор. При встрече с соответствующим АТГ происходит активация лимфоцитаи его многократное деление.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
