Диссертация (1174203), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Висследовании с участием 292 пациентов с I стадией меланомы значительное50снижение экспрессии CD44std было выявлено у всех пациентов, причем снижениеCD44 достоверно и независимо коррелировало со снижением выживаемости [137],что также подтверждается данными независимых исследований [232]. Изменениямподвергается преимущественно CD44std, при этом изоформы v5, v6 и v10существенно не меняются [193]. Результаты исследования показали, что изучениеэтого маркера потенциально перспективно, так как его изменения выявляются насамых ранних стадиях. Это определяет необходимость дальнейшего накоплениянаучных данных о диагностическом значении CD44 в раннем выявлениимеланомы.ДругимонкомаркеромявляютсябелкиS100—этогруппанизкомолекулярных протеинов с кислой реакцией, участвующие во множествеклеточных функций. В настоящее время известно по меньшей мере 20 молекул,каждая из которых кодируется отдельным геном. Среди внутриклеточных функцийбелков S100 — фосфорилирование, факторы транскрипции, ферментнаяактивность, регуляция обмена кальция, а также регулирование белков цитоскелета.Внеклеточные функции группы S100 включают хемоаттракцию лейкоцитов,активацию макрофагов, регулирование клеточной пролиферации, что связываетэти белки с такими процессами, как воспаление и карциногенез [192].Несколько белков S100 регулируют обмен p53 и апоптоз, некоторыевыполняют роль опухолевых промоутеров, некоторые — супрессоров.
ВариантS100B широко распространен как в нормальных тканях [236], так в различныхопухолевых тканях, включая меланому [152]. Этот белок широко используется кактканевый иммуногистохимический маркер в диагностике злокачественноймеланомы. Он также экспрессируется клетками меланомы и в настоящее времяявляется наиболее изученным биомаркером меланомы. Показано, что S100Bнапрямуювзаимодействуетсбелкомp53—супрессоромобразованиязлокачественных опухолей, подавляя его функцию и провоцируя тем самымонкогенез меланомы [148].Данные об экспрессии S100B в клеточных линиях меланомы человека ивозможность его использования в качестве дополнительного диагностического51критерия меланомы публикуются в различных источниках с 80-х годов XX века[105; 106]. В исследовании Nakajima T.
было выявлено, что концентрация S100Bособенно высока во внутридермальных невусах и в ювенильных меланомах, вголубых невусах он почти не выявляется. Авторы сделали заключение о большойдиагностической значимости S100B, особенно для опухолей с недостаточнымколичеством меланина, для которых уровень S100B был особенно высок [168].Крайне высокие уровни S100B были выявлены у 9 из 11 пациентов сметастатической меланомой [100].
Это подтверждалось в нескольких болеепоздних исследованиях, в которых было показано, что сывороточный уровеньS100B коррелировал с клинической стадией у пациентов со злокачественноймеланомой, приэтомсамыйвысокийуровень белканаблюдалсяпридиссеминированном процессе [127; 64]. В исследовании на 126 пациентах [119]было выявлено, что концентрация S100B в сыворотке была нормальной у всехздоровых добровольцев и у пациентов со доброкачественными новообразованиямикожи, при этом была повышена в 1,3%, 8,7% и 73,9% у пациентов созлокачественной меланомой I/II, III и IV стадии, соответственно. В настоящеевремя, учитывая низкую распространенность повышения концентрации S100B всыворотке на ранних стадиях меланомы, S100B не считается оптимальнымвариантом маркера для скрининга или выявления ранних стадий заболевания [171].В множестве публикаций указывается, что высокий уровень S100B коррелирует сболее агрессивным течением заболевания и сниженной выживаемостью, что делаетего ценным прогностическим маркером [64; 126; 77].В 2008 году был опубликован мета-анализ [163] исследований, посвященныхпрогностическому значению S100B при меланоме.
Авторы проанализировалирезультаты 22 исследований (в общей сложности 3393 пациента), в которыхизучались все стадии злокачественной меланомы и обнаружили, что наличиеповышенного уровня S100B в сыворотке предвещает снижение выживаемости(отношение опасности 2,23 (95% ДИ: 1,92-2,58)). В исследовании Abraha H.D.,Fuller L.C., Du Vivier A.W.
et al. (1997) [64] была выявлена корреляция междууровнем S100B в сыворотке и показателем инвазии по Бреслоу, который является52прогностическим фактором с доказанной эффективностью. В случаях, когдаконцентрация S100B в сыворотке превышала 0,22 мкг/л, а показатель Бреслоу былбольше 4 мм, чувствительность выявления диссеминированного процессасоставляла 91%, а специфичность — 95%, что позволяет у таких пациентов почтиоднозначно определить прогноз в момент диагностики.
Однако в другихисследованиях было выявлено, что после учета других факторов в многофакторноманализе S100B не привносит дополнительной прогностической информации [194].Позженемецкиеисследователи[227]используяунивариантныйимультивариантный анализ, показали, что нормальный уровень S100B являетсяхорошим предиктором 5-летней выживаемости.Определение уровня S100B также позволяет эффективно мониторироватьпроцесс лечения пациентов, причем повышение концентрации связано спрогрессированием заболевания, а снижение — с регрессом [78; 120]. Вероятностьнаступления ремиссии или просто стабилизации заболевания была существеннониже у пациентов с повышенным уровнем S100B по сравнению с теми, у когоуровень маркера был в норме или повышен незначительно [124]. Изменение уровняS100B может свидетельствовать о том, что требуется повторно оценить стадиюзаболевания и/или изменить тактику лечения [171].К сожалению, существуют ограничения, лимитирующие внедрение S100B врутинную клиническую тактику обследования и лечения пациентов созлокачественной меланомой.
Доказательства использования S100B в качествепрогностического фактора ограничены исследованиями на небольших выборках исреди пациентов с разнообразными стадиями заболевания, при многофакторноманализе его значимость теряется.Методом окончательной верификации диагноза и «золотым стандартом»диагностикизлокачественныхновообразованийкожиявляетсягистопатологическое исследование.Таким образом, анализ литературных источников показал, что проблемараннейдиагностикимеланомыкожиактуальна,всвязисрастущейзаболеваемостью МК в мире, в том числе в РФ, сохраняющихся высоких53показателей запущенности, и соответственно первогодичной летальности,несмотря на визуальную локализацию опухоли.Несмотря на высокую опасность МК, широкий отбор подозрительныхпоражений на биопсию по результатам клинического и дерматоскопическогоисследованияприводиткнеобоснованнойрезекциибольшогочисладоброкачественных образований.
Внедрение современных неинвазивных методовдиагностикимеланомыкожи,такихкакспектрофотометрическийинтрадермальный анализ и конфокальная лазерная сканирующая микроскопияподозрительных на МК новообразований может значительно повысить точностьдиагностики, что способствует выявлению опасного заболевания на раннихнаиболее курабельных стадиях.Построение диагностического алгоритма, который бы сочетал клиническое,дерматоскопическое,СИАскопическое,конфокально-микроскопическоеилабораторные исследования, и при минимальной инвазивности позволял быдостичь результатов, сопоставимых с гистологическим диагнозом, являетсяактуальной задачей здравоохранения.
Ее решение может иметь значительныесоциальные и экономические последствия.54Глава 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Дизайн исследованияИсследование выполнено в Государственном бюджетном учрежденииСвердловскойобласти«Уральскийнаучно-исследовательскийинститутдерматовенерологии и иммунопатологии» (директор - доктор медицинских наук,профессор Н. В. Кунгуров). Основной базой исследования была многопрофильнаяклиника «Уральская» (ООО «Клиника «Уральская»), ГБУ СО «Уральский научноисследовательскийинститутдерматовенерологииииммунопатологии»г.Екатеринбург.Тема диссертационной работы была заслушана и утверждена на ученомсоветеФГБУ«Уральскийдерматовенерологииинаучно-исследовательскийиммунопатологии»МинистерстваинститутздравоохраненияРоссийской Федерации в 2014 году.Исследование проведено в несколько этапов на несвязанных выборках и понеоднородномудизайну,включающемукакретроспективную,такипроспективную части.Ретроспективная часть включала исследование по изучению заболеваемостии распространенности меланомы кожи.
В исследование включены данныестатистических отчетов за 2006 и 2016 гг.Также проведено ретроспективное исследование по изучению показателейошибок диагностики по обращаемости пациентов с новообразованиями кожи вполиклинику Государственного бюджетного учреждения Свердловской области«Свердловский областной онкологический диспансер» (ГБУЗ СО «СООД») в 2016году. Исследование проведено по анализу амбулаторных карт пациентов,направленных терапевтами, дерматовенерологами, районными онкологами, приподозрении на злокачественный процесс. Группа больных с новообразованиями55кожи, обратившихся в поликлинику ГБУЗ СО «СООД» за указанный периодвремени, составила 340 человек.Для изучения доли пациентов с новообразованиями кожи ретроспективнопроанализирована обращаемость пациентов в дерматовенерологическое отделениеМБУ ЦГКБ № 1 Октябрьского района г.
Екатеринбурга за 2016 год с населением145322 человек. По данным статистки в 2016 году было зарегистрировано 12524первичных обращений на дерматологический прием.Проспективная часть включала следующие исследования:1. Одномоментное исследование с целью изучения анализа распределенияранговыхзначенийзаболеванийвструктуреобращаемостипациентовкосметологического профиля. В исследуемую группу были включены 956пациентов,последовательнообратившихсякврачам-косметологамкосметологической клиники в возрасте от 8 до 80 лет.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
