Диссертация (1174199), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Показано, что локальныеи системные сдвиги в системе свертывания крови при ПЭ характеризуютсяследующими особенностями: повышением в материнской плазме и плацентеуровней тромбомодулина, ингибитора активатора плазминогена-1, фибриногена, тканевого тромбопластина, что, в совокупности, усугубляет ишемиюплаценты и тканей материнского организма и усиливает провоспалительныймедиаторный каскад. Наиболее драматическим исходом нарушения коагуляции при ПЭ является развитие ДВС-синдрома[84,339,342,386].56При нормальной беременности, как было отмечено ранее, происходитактивация врожденного звена иммунной системы матери [272]. При развитииПЭ наблюдается «сверхактивация» факторов врожденного иммунитета [344]и системы комплемента [256], что повышает вероятность повреждения тканей матери и плода. Считают, что в патогенезе ПЭ определенную роль играют нарушения иммунологических механизмов гестации [149], о чем свидетельствуют данные исследований, оценивающих вклад «отцовского фактора»в формирование характерной для ПЭ «иммунной дезадаптации».
В частности, показано, что использование спермы донора повышает риск ПЭ, что связывают с отсутствием предшествующего контакта материнского организма с«отцовскими антигенами» [166]. Поддержание гестационного процесса обеспечивается присутствием необходимого количества Treg лифмоцитов, уровенькоторых сокращается [306,324,362], как на границе раздела «мать-плод», таки в системной гемоциркуляции, что, однако, признается не всеми авторами[307]. Индуцированные гипоксией в плацентарной ткани провоспалительныеизменения при ПЭ включают в себя повышение локальной и системной концентрации Th1-цитокинов IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α [142,188,296].
Фенотипическая активация циркулирующих в системном кровотоке при ПЭ моноцитовзаключается в повышенной экспрессии молекул адгезии CD11b, ICAM-1 имембранной формы CD14, предназначенной для связывания с ЛПС [117].Изменение функциональных свойств моноцитов при ПЭ ассоциируется сусиленной продукцией свободных кислородных радикалов и провоспалительных цитокинов [188,281]. Механизмы активации моноцитов при ПЭ связывают либо с их непосредственным контактом с клетками синцитиотрофобласта [85], либо с растворимыми циркулирующими продуктами, высвобождающимися из плаценты (цитокинами, плацентарными микрочастицамисинцитиотрофобласта, ДНК плода, АТФ и др.) [180,258,334].
Дальнейшая активация моноцитарного пула при ПЭ может быть связана с антиангиогенными факторами и провоспалительными цитокинами, вырабатываемыми плацентарной тканью [373], которые стимулируют выработку моноцитами ме57диаторов воспаления, что замыкает «порочный патологический круг». Именно с инфильтрацией макрофагами спиральных артерий при ПЭ связываютразвитие в них морфологических изменений по типу «атероза» [128]. Установлено, что макрофаги и клетки трофобласта находятся в реципрокных взаимоотношениях, поэтому резкое увеличение числа макрофагов в областиспиральных артерий может ингибировать процесс их ремоделирования [375].При этом «Th1/Th2/Th17/Treg» парадигма при ПЭ характеризуется сдвигом популяций Т-лимфоцитов в сторону преобладания активности Th1 и Th17клеток, что согласуется со смещением гомеостаза беременной в направленииССВО при данном осложнении.
В переключении Th17/Treg показано участиеsEng, который в кооперации с IL-6 блокирует сигналы TGF-β, что приводит кначалу дифференцировки Th17-клеток на фоне подавления Treg-клеток[220,322,384].В патогенезе «поздней» ПЭ имеют принципиальное значение «материнские» причины и практически полностью отсутствует «плацентарное звено» с неполной инвазией трофобласта, характерное для «ранней» ПЭ. В отличие от «раннего» варианта ПЭ, основу которого составляет недостаточнаяперфузия плаценты, позднее начало ПЭ связано с нормо- или, в ряде случаев,с гиперперфузией плаценты.
Предполагают, что развитие ПЭ после 34 недели гестации обусловлено повышенной чувствительностью эндотелия к «материнским» молекулярным стимулам, источником которых служит неизмененная или гипертрофированная плацента [185,329].В опытах in vitro было показано, что ЛПС ингибируют инвазию клетокчеловеческого трофобласта [266], через усиление продукции провоспалительных цитокинов [164]. На участие ЛПС в патогенезе ПЭ косвенно указывают особенности экпрессии TLR4 в децидуальных клетках [352,390]. Известно, что при физиологическом течении гестации уровень TLR4 на клеткахтрофобласта обеспечивает создание оптимальной локальной иммунологической среды на границе раздела «мать-плод» [91,156], в то время, как нарушение трофобластической инвазии при ПЭ под воздействием ЛПС значительно58увеличивает плотность TLR4 [390], и, как следствие, плацентарной и системной концентраций цитокинов TNF-α, IL-6 и MCP-1 [217].
Ведущая этиологическая роль ЛПС в генезе ПЭ подтверждается наличием целого ряда лабораторных моделей ПЭ, где для воспроизведения характерных для данногоосложнениясимптомовэкспериментальнымживотнымвводятЛПС[92,167,214]. При этом выявлено, что выраженность АГ и/или протеинурии,индуцированной инфузией ЛПС животным, зависит от таксономическойпринадлежности Гр- микроорганизмов. В частности, несмотря на фенотипическую активацию моноцитов, введение ЛПС P.gingivalis практически не вызывает симптомов ПЭ в отличие от ЛПС E.coli, инфузия которого приводит кманифестации классической клинической картины ПЭ у крыс [377].Повреждающее воздействие ЛПС на плаценту, вероятнее всего, связаносо способностью ЛПС стимулировать макрофаги [8,57].
Показано, что избыток макрофагов при массивной инвазии ЛПС через активацию NF-kβ инициирует каспазо-зависимый апоптоз в клетках трофобласта [321].Другим возможным механизмом нарушения плацентации и развитияПЭ при инфекционных атаках может быть прямое и опосредованное повреждение ЛПС сосудистого эндотелия [343].
Патоморфологическая картина вматочно-плацентарных сосудах при развитии ПЭ во многом идентична таковой при атеросклеротическом поражении крупных магистральных сосудов[128,235]. С другой стороны, в последние годы активно обсуждается участиеЛПС в патогенезе атеросклероза [10,11,390]. Показано, что ЛПС способнывызывать альтерацию и пролиферацию гладко-мышечных и эндотелиальныхклеток сосудов, активировать макрофаги интимы артерий, индуцируя ихтрансформацию в пенистые клетки, перенасыщенные эфирами холестерина,которые активированные макрофаги «отнимают» у липопротеинов низкойудельной плотности.
Формирование атеросклеротических бляшек с элементами фиброза является следствием пролиферации клеток эндотелия и гладких мышц, активации макрофагов и соединительнотканных элементов [10].59«Поздняя» ПЭ при сохраненной структуре плаценты может развиваться в ответ на воздействие ЛПС через формирование мощного, повреждающего эндотелий медиаторного каскада, что связывают с повышением «провоспалительного потенциала» организма в период подготовки к родам [272].Действительно, внесение ЛПС в образцы крови, полученные от беременных всроке >34 недель, индуцирует максимальный провоспалительный цитокиновый ответ in vitro [188]. Участие ЛПС в генезе ПЭ подтверждается исследованиями, в которых показано угнетение синтеза IgG к сore-региону ЛПС притяжелой ПЭ на фоне нарастания системного уровня ЛПС [23,59].В соответствии с результатами клинического наблюдения оказалось,что применение антибиотиков в первой половине гестации повышает рискразвития ПЭ на 28%, а наличие инфекций МВС на 22%, по сравнению с беременными, не применяющими антибиотики и не имеющими указанной патологии, соответственно [86].
Учитывая, что самое активное высвобождениеЛПС происходит при массивной гибели Гр- бактерий, усиливающейся нафоне антибиотикотерапии, логично предположить, что резкое увеличениеконцентрации ЛПС в естественных резервуарах при лечении антибиотиками,способствует повышению их транслокации в системный кровоток и реализации негативных биологических эффектов ЛПС, что приводит к развитию ПЭ.Недавно установили наличие качественных различий между кишечной микробиотой при физиологической беременности и ПЭ, для которой характерноснижение кишечных симбионтных бактерий [330].Результаты целого ряда экспериментов и клинических исследованийподтверждают фундаментальную роль Гр- бактерий и ЛПС в патогенезе ПЭ.1.7.3.
Синдром задержки роста плодаК «большим акушерским синдромам» относят СЗРП, под которым подразумевают неспособность плода достичь его генетически детерминированных размеров. Отсутствие четких дефиниций и строгих диагностическихкритериев, разработанных в рамках международного консенсуса ведущимиэкспертами на основании доказательных данных, затрудняет диагностику и60интерпретацию результатов лабораторных и инструментальных обследований для верификации диагноза СЗРП. В отличие от патологической задержкироста плода, в зарубежной практике выделяют синдром «малый для гестационного срока» (small for gestational age, SGA), под которым понимаютуменьшение размеров плода, связанных с физиологическими причинами.2016,116,516,615101010,310,415,29,714,89,414,1Патологическоесостояние плода9в том числеплацентарнаянедостаточность50200920102011201220132014Рис.
2. Динамика частоты встречаемости патологического состояния плода иплацентарной недостаточности в РФ за период 2009-2014 гг.По оси абсцисс – период наблюдения, год; по оси ординат – доля женщин спатологическим состоянием плода, в том числе плацентарной недостаточностью, в % от общего числа закончивших беременность.Статистика по частоте СЗРП в РФ (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
