Диссертация (1174199), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Напротив, отказ от курения, снижение стрессовых нагрузок и облегчение трудового процесса, коррекция питания, «борьба»с анемией, а также своевременное лечение инфекций относят к эффективныммерам нивелирования «управляемых» причин ПР [193,240,311,385].Индукция ПР, по всей вероятности, сопряжена либо с действием локальных стимулирующих импульсов, либо с несвоевременным (преждевременным) ослаблением ингибирующих механизмов, обеспечивающих поддержание миометрия в состоянии покоя.
В целом же, этиологическую основуПР составляют 4 группы факторов, связанные с развитием внутриутробнойинфекции (ВУИ), с плацентарными кровоизлияниями (гематомами), перерастяжением ткани миометрия, а также стрессом, активирующим «гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось» матери и/или плода [193,385].В среднем этиологию 40-50% спонтанных ПР связывают с непосредственным воздействием различных инфекционных патогенов. При этом бактериальная инфекция признается ведущей в этиологии ПР. Важно отметить,что инфекционно-воспалительные причины, как правило, являются индукторами очень ранних и ранних ПР (с 22 до 32 недели гестации) [341].Практический интерес представляет собой определение наиболее вероятного источника инфекции, в качестве которого может выступать любойбиотоп женского организма, в том числе вагинальный, кишечный и оральный[314,382].
Влияние состояния вагинального микробиоценоза на частоту ПРподтверждается результатами исследования, в котором было показано, чтоженщины с нормальной вагинальной микрофлорой в первом триместре имеют на 75% более низкий риск ПР (до 35 недель), по сравнению с беременными с нарушенной влагалищной микробиотой. Отсутствие вагинальныхLactobacillus spp. в первом триместре коррелирует с 2,4-кратным увеличени43ем риска ПР и 6-кратным ранних ПР [304]. Результаты мета-анализа демонстрируют, что БВ во время гестации в 2 раза увеличивает риск ПР, наличиеБВ в сроках <16 недель ассоциируется с 7-кратным увеличением риска ПР, а<20 недели с 4-кратным [107].
Тем не менее, установлено, что лечение БВ до20 недели гестации существенно не снижает частоту ПР [99]. По мнению отдельных авторов [158], воспалительная реакция, сопровождающая АВ, вбольшей степени согласуется с опосредованной, медиаторами воспаленияиндукцией ПР, хориоамнионитом и ПРПО, чем при БВ. При этом показано,что АВ у беременных сопряжен с 3-кратным повышением риска очень ранних ПР [304]. Показано, что ХИ в 4 раза повышает риск ранних ПР и в 2,5 раза ПР до 35 недели беременности [130], что подтверждается результатами систематического обзора [297]. Однако, пусковые механизмы, приводящие кнеблагоприятным исходам беременности, при ХИ окончательно не установлены.
До недавнего времени, именно влагалищной микробиоте принадлежала роль основного источника бактериальных патогенов, ответственных заинфицирование плода и/или плодных оболочек восходящим путем [341]. Однако, работы последних лет разрушили сложившиеся стереотипы о том, чтоинициация ПР связана исключительно с распространением инфекции из вагинального биотопа к плаценте [89,191]. Метагеномные исследования позволили опровергнуть догму о «стерильности» плаценты и тканей плода при физиологическом течении гестации, после обнаружения бактериальных филотипов в плаценте, при отсутствии клинических или патоморфологическихпризнаков хориоамнионита [204].
Установлено, что плацента обладает собственным уникальным микробиомом, различающимся у женщин с «доношенной» и «недоношенной» беременностью [383]. Плацентрный микробиомпо составу филотипов имеет максимальное сходство с микробиомом ротовойполости и формируется преимущественно из непатогенных комменсаловследующих видов: E. coli (род Escherichia spp.); Prevotella tannerae,Bacteroidesspp.,Streptomycesavermitilis,Propionibacteriumacnes,Rhodococcus erythropolis, Neisseria polysaccharea, Neisseria lactamica, и реже 44Fusobacterium spp.
[383], большая часть из которых относится к Гр- бактериям. В эксперименте внутривенное введение Fusobacterium nucleatum (Гранаэроб, характерный для ротовой полости) в организм мышей при беременности, приводило к селективной колонизации указанными бактериями исключительно плацентарной ткани, в то время как другие паренхиматозныеорганы (селезенка, печень) не подвергались контаминации [182]. Возможно,что способность F.nucleatum повреждать эндотелий адгезинами и увеличивать его проницаемость облегчает проникновение в ткани других УПМ [181].Кроме того, у беременных мышей, которым проводили инокуляциюCampylobacter rectum и Porphyromonas gingivalis, регистрировали ограниченное воспаления в плаценте с увеличением экспрессии TLR4, ответственныхза распознавание ЛПС Гр- бактерий [212]. Клинические наблюдения такжесвидетельствуют в пользу утверждения о том, что УМП, ассоциированные своспалительными заболеваниями пародонта, преимущественно представленные Гр- анаэробами, существенно повышают риск ПР, вероятно, мигрируягематогенным путем в область раздела «мать-плод».
Данные двух метаанализов указывают на то, что наличие заболеваний пародонта у матери 3кратно повышает риск рождения недоношенных детей [397], а лечение снижает риск ПР на 35% [299].В настоящее время число научных работ, посвященных изучению роликишечной микробиоты в индукции ПР, достаточно ограничено. Результатыодного из исследований впервые демонстрируют наличие качественных отличий между микробиомом кишечника женщин, родивших в срок, и беременных с ПР [225]. Молекулярно-генетическими методами выявлено снижение уровней таксонов Clostridium кластера XVIII, Clostridium кластера IV,Clostridium подкластер XIVa и Bacteroides в фекальной микробиоте женщинс ПР.
Полученные данные, позволяют авторам работы выдвинуть предположение о том, что снижение кишечных клостридий, участвующих в активациипула Treg лимфоцитов, приводит к снижению продукции иммуносупрессивного IL-10, что увеличивает восприимчивость беременной к инфекционным45патогенам и способствует развитию воспаления, индуцирующего ПР. Действительно, ранее было зарегистрировано уменьшение популяции Treg-клетоки снижение их функциональной активности в периферической крови при ПР[333,367]. Однако, авторам исследования не удалось установить причинноследственные взаимосвязи между составом кишечной микробиоты и развитием ПР, что диктует необходимость проведения продольных исследований сцелью уточнения вопроса - является ли дисбаланс кишечной микрофлорыиндуктором материнского ССВО или причиной активации механизмов,направленных на подготовку матки и шейки матки к ПР [225].Участие Гр- бактерий в этиологии ПР, а также расшифровка индуцируемых ими молекулярных реакций на протяжении длительного времени изучают в различных экспериментах с лабораторными животными.
Результатыопытов с C3H / HeJ линиями мышей с наличием мутации в TLR4, у которыхпосле введения ЛПС (E.coli) не регистрировали развитие ПР, в отличие отнормальных мышей, у которых инфузия ЛПС в 100% случаев приводила кразвитию ПР, подтверждает значимость ЛПС и ТLR4-зависимых механизмовв генезе ПР [80,399]. Внутриматочное или интраперитонеальное введениеЛПС в середине гестационного периода инициирует ПР у мышей в течение24 часов [333] через активацию TLR4 типа, повышение синтеза сигнальныхмолекул, в т.ч. провоспалительных цитокинов [248] и простагландинов [218].В клинических исследованиях показано, что у беременных с урогенитальнойинфекцией экспрессия TLR4 в цервикальном эпителии, в плаценте, в мононуклеарных клетках увеличивается в 2 раза по сравнению со здоровымиженщинами, а реализация ВУИ сопряжена с 7-кратным увеличением экспрессии TLR4 в плаценте.
В этой связи TLR4 наряду с TLR2 рассматриваютв качестве прогностического критерия ПР [40,391]. На моделях мышей былопоказано, что индукция ПР опосредуется TLR4 через регуляцию экспрессиигенов, ответственных за синтез ферментов, участвующих в деградации простагландинов в миометрии, плаценте, оболочках плода и других тканях [399].С целью детализации ЛПС-ассоциированных механизмов ПР в опыте in vitro46в среду с плацентарной тканью добавляли ЛПС, что приводило к повышениюуровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и IL-8 в среде.
Обнаруженыизменения системного цитокинового профиля в сторону повышения концентрации TNF-α и IL-6 и увеличения локальной плацентарной экспрессии TNFα, IL-6 и IL-1α после введения ЛПС лабораторным животным [263].Считается, что для ПР характерно прохождение физиологических этапов подготовки к родам и собственно родовой деятельности. Инициацияпроцесса связана со смещением локальных концентраций противовоспалительных и провоспалительных цитокинов в сторону преобладания IL-8, IL-1и IL-6, с изменением концентраций белков, ассоциированных с сокращениеммиометрия (рецепторов окситоцина, коннексина 43, рецепторов простагландинов) под влиянием эстрогенов. При беременности прогестерон, поддерживающий миометрий в состояние покоя, подавляет экспрессию генов указанных белков.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
