Диссертация (1174199), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Предполагают,что TLR-опосредованная индукция воспалительного каскада в плацентарнойткани целесообразна в случае возникновения непосредственной угрозы дляразвития плода, после нарушения внешнего слоя ворсин, выполненного TLRнегативными клетками синцитиотрофобласта.Важно отметить, что физиологическая беременность наряду с локальными иммуновоспалительными реакциями на границе раздела «мать-плод»сопровождается слабовыраженным системным воспалением.
Действительно,в мета-анализе 2014 года, включившим 87 исследований с участием 8834здоровыхбеременных,оценилидиагностическуюточностьклинико-лабораторных критериев ССВО, в сравнении с теми же параметрами при физиологической беременности и после родов. В мета-анализе представленызначения температуры тела матери, частоты дыхания, парциального давленияуглекислого газа (PaCO2), частоты сердечных сокращений, уровня лейкоцитов периферической крови в виде средней величины со стандартным откло28нением. По итогам подсчетов оказалось, что во 2-3 триместрах среди женщинс физиологическим течением беременности среднее значение указанных параметров статистически достоверно не отличалось от основных критериевССВО: РаСО2 во время беременности (и в течение 48 часов после родов), какследствие гипервентиляции, было ниже 32 мм рт. ст., два стандартных отклонения выше среднего для показателей температуры тела (38,1°C), частотадыхания и частота сердечных сокращений составляли 25 в минуту и 107 ударов в минуту, соответственно.
В этой связи авторы делают вывод о сопоставимости клинико-лабораторных параметров, свойственных нормальной беременности и ССВО [260].По результатам наблюдений, изменения ряда гематологических параметров при беременности, в первую очередь, количества, фенотипическогораспределения и активности лейкоцитарных клеток, во многом укладываются в «лабораторную картину» ССВО. Считается, что количество лейкоцитовпериферической крови может варьировать во время нормальной беременности от 5,00 до 12,00×109/л, а во время родов и в раннем послеродовом периоде значительно повышаться до 25,00×109/л или больше (в среднем 14,0016,00×109/л) [126,404].
Изучение фенотипов субпопуляций лейкоцитов периферической крови в третьем триместре по сравнению с небеременнымиженщинами показало относительное увеличение доли гранулоцитов и CD8+цитотоксических Т-лимфоцитов при гестации [282]. В другом исследованиирегистрировали изменения «воспалительного» характера, которые проявлялись повышением экспрессии молекул CD11b, CD14, CD64 моноцитами периферической крови при нормальной гестации, по сравнению с небеременными, что указывало на активацию клеток моноцитарно-макрофагальногоряда [281]. Установлено, что в динамике беременности, фенотипическая активация фагоцитарных клеток усиливается в направлении от первого триместра к периоду начала активной родовой деятельности [122].
Функциональная активация моноцитов при беременности заключается в интенсивнойпродукции ими свободных кислородных радикалов [281]. В ответ на стиму29ляцию ЛПС моноциты здоровых беременных существенно активнее начинают продуцировать провоспалительные цитокины, чем моноциты небеременных женщин [169,282]. Другим маркером воспаления, который часто сопровождает процесс гестации, является увеличение уровня СРБ в материнскомкровотоке в период имплантации эмбриона на 4-й неделе [259].Одним из общепризнанных механизмов, обеспечивающих поддержание гестационного процесса, до недавнего времени считался баланс междупродуцируемыми CD4+ Т-хелперами 1 типа (Th1) провоспалительными цитокинами (IL-2, IFN-γ, TNF-α) и противовоспалительными цитокинами (IL-4,IL-5, IL-13), синтезируемыми CD4+Т-хелперами 2 типа (Th2), в сторону преобладания последних [115].
Накопленные к настоящему моменту данныепозволили детализировать и расширить обозначенную выше концепцию,благодаря открытию существования Т–регуляторных лимфоцитов (Treg) ирасшифровке их роли в создании, и поддержании иммунной толерантностиво время беременности через продукцию ингибирующих цитокинов IL-10,TGB-β и IL-35, а также обнаружению Th17 – лимфоцитов, которые являютсяисточником мощного провоспалительного IL-17, в том числе ответственногоза развитие аутоиммунных реакций. Было показано, что Th 17-клетки, преимущественно локализованные в децидуальной ткани, находятся в реципрокных взаимоотношениях с Treg – клетками, равно, как Th1/Th2 – лимфоциты [245,369]. Полученные данные легли в основу парадигмы физиологической гестации, которая определяется динамическими сдвигами в соотношениях эффекторных (Th1/Th2/Th17) и регуляторных (Treg) CD+4 T-лимфоцитов,что приводит к чередованию иммуновоспалительных и иммуносупрессивныхпроцессов в зависимости от срока беременности [369].
Физиологическийсдвиг в сторону преобладания Th1-лимфоцитов имеет значение в активнойфазе родов, которые, по совокупности клинико-лабораторных признаков,представляют собой выраженную воспалительную реакцию [368]. Известно,что повышенная продукция клетками плодных оболочек, миометрия, амниона, амниотической жидкости, децидуальной тканью провоспалительных ци30токинов IL-1β и TNF-α на поздних сроках гестации приводит к индукциинуклеарного фактора транскрипции каппа β (NF-kB), регулирующего экпрессию генов ЦОГ-2, IL-8, и ММР-9, связанных с запуском каскада реакций,инициирующих начало родов [249].Однако в поздних работах было установлено, что избыточная активность Th2-лимфоцитов, наряду со сверхактивацией Th1-пула клеток, такжеможет быть связана с неблагополучными исходами гестации [144].
Результаты эксперимента с линиями мышей с нокаутированными генами противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, у которых регистрировалосьнормальное течение гестации, подвергли сомнению значимость преобладания Th2-цитокинов для успешного завершения беременности [207].Итак, сбалансированные в пространстве и времени тонкие иммунологические процессы, обеспечивающие физиологическое течение гестации,крайне чувствительны к воздействиям различных неблагоприятных экзо- илиэндогенных стимулов, среди которых, безусловно, лидируют «инфекционные» факторы.
На сегодняшний день установлено наличие «инфекционновоспалительной» составляющей в патогенезе ведущих «больших акушерскихсиндромов», к которым относят ПЭ, СЗРП, ПР. В отличие от физиологической гестации, при которой регистрируется комплекс клинико-лабораторныхпризнаков слабо-выраженного ССВО, развитие акушерских осложнений сопровождается максимальной активацией всех медиаторных систем.1.4. Строение и биологические эффекты липополисахаридов грамотрицательных бактерийВ настоящее время в литературе активно обсуждается роль ЛПС Грбактерий в патогенезе акушерских осложнений.
Показано, что в результатевоздействия ЛПС на гестационный процесс развивается эмбриональная резорбция, антенатальная гибель плода, ПР, ПЭ и СЗРП [23,76,60,391].ЛПС локализован мозаично на поверхности бислойного пептидогликана в комплексе с белками и полисахаридами. Высвобождение ЛПС проис31ходит в результате самообновления клеточного пула, при размножении и гибели бактериальных клеток. ЛПС – это термостабильный гетерополимер(мол. массой от 2,5-70 кДа), включающий липид А, ассоциированный с кетодеоксиоктканатом (KDO), сердцевинный полисахарид (core-регион) и боковые полисахаридные О-цепи. О-полисахаридная часть ЛПС отличаетсязначительной вариабельностью у различных штаммов Гр- бактерий и определяет гидрофильность молекулы ЛПС.
Наиболее консервативной частьюмолекулы ЛПС, отвечающей за биологические свойства молекулы, являетсялипид А, в состав которого входят жирные кислоты, глюкозамин и остаткифосфорной кислоты. Жирные кислоты придают молекуле гидрофобныесвойства. Амфипатичность молекул ЛПС обусловливает их способность квзаимодействию, как с растворимыми компонентами биологических жидкостей, так и с рецепторами клеточных мембран. О-специфические цепи соединены с липидом А через core-регион [8,10,11,57,74,202].Необходимо отметить, что степень выраженности биологических эффектов ЛПС зависит от молекулярной массы ЛПС, степени его агрегированности, пространственной структуры [16,37,57].
Ослабление биологическихэффектов ЛПС происходит при мономеризации ЛПС и переносе молекулына клеточные мембраны и липопротеины сыворотки крови при участии человеческого белка, связывающего ЛПС (LBP) [357,358,403]. LBP структурноаналогичен белкам, участвующим в транспорте липидов, и бактерицидномубелку, повышающему проницаемость мембран (BPI). Однако биологическиесвойства BPI отличаются от структурного аналога тем, что комплекс ЛПСBPI (в отличие от комплекса ЛПС-LBP) не индуцирует выработку цитокинов, эйкозаноидов, активных форм кислорода, ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов.
BPI, обладая высоким аффинитетом по отношению к ЛПС, конкурирует за связывание с ЛПС с LBP, сродство которого кЛПС примерно в 70 раз меньше. Таким образом, в функциональном отношении BPI и LBP рассматриваются, как антагонисты. Наряду с этими протеинами элиминация и детоксикация ЛПС осуществляется и другими белками32острой фазы (СРБ, трансферрин, преальбумин и др.), которые существенноусиливают ответ организма на ЛПС [57]. Далее ЛПС-LBP-комплекс связывается с CD14, существующего в двух формах: растворимой (s)CD14, присутствующей в плазме крови и взаимодействующей с клетками немиелоидногоряда, и мембраносвязанной (m)CD14, экспрессируемой на плазматическоймембране клеток миелоидного ряда [123].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
