Диссертация (1174199), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Клеточный ответ на ЛПС в дальнейшем зависит от взаимодействия комплекса ЛПС-LBP-CD14 с трансмембранным TLR4, завершающегося освобождением и транслокацией в ядроNF-kB, ответственного за регуляцию более чем 150 генов цитокинов, NOсинтазы и регуляторных молекул воспаления [123,403].Таким образом, распознавание ЛПС рецепторами TLR4, связывание сCD14, LBP, BPI, липопротеинами, активация фактора транскрипции NF-kBявляются ведущими начальными звеньями нейтрализации эффектов ЛПС,необходимыми для формирования специфического иммунного ответа, включающего синтез IL-12, IL-23, IL-27, дифференцировки Т-хелперов I типа и Влимфоцитов, распознающих и связывающих белковые, полисахаридные илипопротеидные антигены [49,166]. Нейтрализующая активность антител кО-полисахаридным цепям ЛПС относительно невысока, вследствие вариабельности О-антигена Гр- бактерий и установлена для специфических IgA,IgG, IgM к глубоким детерминантам core-региона ЛПС [110].
При этом IgG ксore-региону ЛПС передаются через плаценту от матери к плоду и определяются в сыворотке новорожденных, в отличие от IgM, обнаруживаемых к 1-мумесяцу жизни и обратно коррелирующих с высокой частотой синдрома внезапной детской смерти среди новорожденных [100]. Уровень IgG к coreрегиона ЛПС в сыворотке здоровых взрослых доноров варьирует в пределахот 35 MU/ml до 250 MU/ml. Определение концентраций IgG к core-регионуЛПС имеет прогностическое значение для установления вероятности благополучного исхода в тяжелых клинических ситуациях [110], что было показано, в частности, у больных перитонитами, госпитализированных в отделениедетской хирургии [39].
У здоровых людей содержание антител к сore-региону33ЛПС остается относительно стабильным, в случае массивной транслокацииЛПС в системный кровоток в зависимости от типа стрессорного фактора(тканевая деструкция вследствие травмы, ожога, острая бактериальная инфекция и другие) наблюдаются разнонаправленные сдвиги уровней антител ксore-региону ЛПС.
В частности, в результате посттравматического сепсиса,динамика колебаний их титров характеризуется следующими особенностями:в первые сутки наблюдается уменьшение концентраций IgG и IgM к сoreрегиону ЛПС с последующим их увеличением, по мере прогрессирования системной эндотоксинемии. В случаях с Гр- инфекцией (менингококковой септицемией) регистрируется постепенное уменьшение содержания в сывороткекрови больных IgM и IgG к сore-региону ЛПС [110].При нарастании массивности эндотоксинемии системный ответ организма приобретает неконтролируемый характер и реализуется преимущественно через провоспалительные (IL-1, TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-6, IL-12) ипротивоспалительные (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13) цитокины [57,58,264].
Проникновение избыточных доз ЛПС в системный кровоток может приводить кформированию ДВС-синдрома, феномену Шварцмана; к активации синтезабелков острой фазы; активации системы комплемента, развитию гиперлипидемии; эндотоксиновому шоку и полиорганной недостаточности [10].Последнее позволяет рассматривать ЛПС в качестве биомаркеров целого ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний, и осложнений.1.5. Влагалищная микробиота в патогенезе поздних акушерских осложненийВагинальный биотоп, как известно, в одних случаях служит источником эндогенных инфекционных патогенов, в других – «входными воротами»для возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем.
Количественные и качественные изменения в пределах влагалищной микроэкосистемы впериод гестации могут явиться причиной ряда драматических исходов дляматери и плода. При этом наиболее грозные осложнения беременности свя34зывают с инфекциями, этиологически обусловленными Гр- бактериями.Наиболее часто встречающиеся инфекции органов женского репродуктивного тракта, связанные с Гр- бактериями, включают в себя БВ, аэробный (неспецифический) вагинит (АВ), ХИ и некоторые другие.Самым распространённым инфекционным синдромом, который сопровождается выраженным дисбалансом вагинальной микробиоты с замещениемлактофлоры на различные виды облигатных анаэробных УПМ при отсутствии локальной воспалительной реакции, является БВ [22,184]. По разнымданным частота БВ колеблется от 5% до 58,5%, в зависимости от составаизучаемой популяции [234].
Молекулярно-генетические методы значительнорасширили спектр специфичных для БВ УПМ, представленные A.vaginae,G.vaginalis, BVAB1(Bacterial Vaginosis Associated Bacteria), BVAB2, BVAB3,Megasphaera type 1, Megasphaera type 2, M.hominis, Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisi, Eggerthella spp., Leptotrichia amnionii, Sneathia sanguinegens,Peptostreptococcus spp., Prevotella buccalis-like, Prevotella spp. [326,365]. Несмотря на то, что до настоящего момента не выяснены причины, способствующие характерной для БВ конверсии микробиоты с заменой Lactobacillus spp.
на облигатные анаэробы, но считают, что основным патогенетическим «субстратом» БВ являются именно полимикробные сообщества, объединенные биопленками. Установлено, что основную массу биопленки (6095%) при БВ составляет вид G.vaginalis, на долю вида A.vaginae приходится1-40%, а остальные виды формируют лишь до 5% биопленки [88].
ВидG.vaginalis в ряде случаев рассматривают в качестве инициатора образованиябиопленки, поскольку первичная колонизация влагалища видом G.vaginalis,обладающиммаксимальными адгезивнымисвойствами из всехБВ-ассоциированных видов, создает оптимальные условия для последующегороста других анаэробных бактерий [94,345]. Показано, что УПМ способныдлительно существовать во влагалище в толще биопленки, благодаря 5кратному росту устойчивости к воздействию H2O2 и 4-8-кратному к действию лактата, по сравнению с планктонными формами [161]. Способностью35БВ-ассоциированных УПМ к биопленкообразованию объясняют частые рецидивы БВ, которые регистрируют у 70% женщин в течение 9 месяцев послекурса проведенной терапии [372].Выявлено, что удельный вес Гр- микроорганизмов Prevotella spp.
средивсех анаэробов, изолированных от БВ-позитивных женщин, составляет около44% [105]. Известно, что для Гр- бактерий, в том числе Prevotella spp., патогенетически наиболее существенным является ЛПС клеточной стенки[21,105]. Результаты проведенных научных работ свидетельствуют о значительном повышении локальной концентрации ЛПС в цервико-вагинальномсекрете при БВ [168].
В других исследованиях было показано, что содержание ЛПС в вагинальном секрете женщин с БВ 70-кратно превышает их уровень у пациентов с нормофлорой влагалища (3235,0 против 46,4 EU/мл, соответственно). Кроме того, авторами выявлено, что лизат клеток P.bivia содержит наиболее высокую концентрацию ЛПС (10713,0±306,6 EU/мл), в сравнении с таковым, полученным из клеточной культуры E.coli (4679,0±585,3EU/мл) [105].
Возможно, именно ЛПС-индуцированные иммунопатологические реакции определяют характерную для БВ клиническо-лабораторнуюкартину. Принимая во внимание такие особенности патогенеза БВ, как дезинтеграция эпителиальных клеток муциназами, сиалидазами, незавершенность фагоцитоза [30,58,345], предположительно, часть Гр- бактерий и ихЛПС, высвобождающихся при размножении или гибели бактериальных клеток, способна к транслокации через влагалищную стенку и проникновению всистемный кровоток [21].
Действительно, в серии ранее проведенных намипоисковых экспериментов с определением уровня эндотоксинемии у женщинс БВ и здоровых пациенток подтверждена гипотеза о транслокации «влагалищных» ЛПС в системную гемоциркуляцию при БВ: медиана концентрацииЛПС в плазме женщин с БВ составляла 1,4 (0,8-1,6) EU/мл и 7-кратно превышала таковую в группе здоровых пациенток.
Косвенным свидетельствомвысвобождения ЛПС в системный кровоток при БВ явилось 2-кратное увеличение плазменной концентрации LBP и титров IgG к core-региону ЛПС у па36циенток с БВ по сравнению со здоровыми [21]. Участие ЛПС в патогенезе БВсогласуется с тем, что данный синдром протекает без признаков воспалениявследствие снижения функциональной активности нейтрофилов, проявляющейся незавершенностью фагоцитоза [30]. Последнее, возможно, связано своздействием сверхвысоких концентраций ЛПС на лейкоциты, поскольку ранее показано их дозо-зависимое влияние на метаболические эффектынейтрофилов: малые дозы стимулировали фагоцитоз, большие – снижали фагоцитарную активность и оказывали цитотоксическое действие [35,57].Способность БВ-ассоциированных УПМ к продукции фосфолипаз,структурно схожих с тканевыми объясняет их роль в генезе ПР и ПРПО.Фосфолипазы, как известно, являются «биохимическими катализаторами»родовой деятельности, вызывают дезинтеграцию соединительной тканиплодных оболочек, что приводит к их разрыву и началу родов.
Также БВассоциированные УПМ посредством выработки ферментов (муциназа, сиалидаза) участвуют в размягчении коллагена шейки матки, что является этапом подготовки организма к родам [30,36,241,193].В последние годы развитие осложнений гестационного периода связывают с АВ [112,242], в основе которого лежит вытеснение лактофлоры с замещением ее на аэробные микроорганизмы, преимущественно принадлежащие к семейству Enterobacteriacea (E.coli, Klebsiella, Proteus и др.); Staphylococcus spp. (S.aureus и др.); Streptococcus spp. (S.agalactiae (GBS), GAS и др.),с развитием выраженной воспалительной реакции и формированием локального иммунного ответа.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
