Диссертация (1174199), страница 11
Текст из файла (страница 11)
«Ранняя» ПЭ сопряжена с высоким риском антенатальной гибели плода (ОР 5,8; 95% ДИ 4,0-8,3), в отличие от «поздней» (ОР 1,3;95% ДИ 0,8-2,0). Риск перинатальной смертности и/или тяжелой неонатальной заболеваемости для «ранней» и «поздней» ПЭ увеличивается в 16,4 и 2,0раза, соответственно. Принимая во внимание существенные отличия в возможных исходах «ранней» и «поздней» ПЭ, полагают, что целесообразно ихрассматривать, как отдельные клинические формы синдрома[252].При этом «патогенетическим субстратом» для развития «ранней» ПЭбольшинством исследователей признается недостаточная инвазия трофобласта и нарушение процесса трансформации спиральных артерий [301].
Неизмененные «функциональные гладко-мышечные сфинктеры» в маточных сосудах обусловливают сохранение чувствительности к воздействию нейрогуморальных импульсов и способности к сокращению. Ускоренный ток крови по относительно суженным спиральным сосудам может повреждать ворсины плаценты, что стимулирует высвобождение прокоагулянтов и активацию системы свертывания, усиление тромбообразования и вызывает закупорку отдельных маточных сосудов с нарастанием тканевой ишемии. Морфологические перестройки в эндотелии маточной сосудистой сети, развива52ются вследствие снижения плацентарной перфузии, обозначаются, как «атероз» (жировая дегенерация эндотелия с появлением липидных везикул в сосудистой стенке и субэндотелиального накопления CD68 «пенистых» клеток)и, во многом, напоминают атеросклеротические изменения [235].
Кроме того,высокая скорость кровотока в условиях неполного ремоделирования сосудов,не позволяет в достаточном количестве извлекать необходимый объем кислорода и питательных веществ, предназначенных для нормального ростаплода, что также приводит к формированию СЗРП [339].Цепочка основных патобиохимических событий, следующих за снижением плацентарной перфузии, определяется высвобождением в системныйкровоток матери целого ряда биологически активных факторов, сигнальныхи медиаторных молекул с последующим развитием ССВО.
Органоммишенью, принимающим основной «удар» формирующегося провоспалительного каскада, является весь материнский сосудистый эндотелий с преимущественным поражением почек, головного мозга и печени. В инициациии поддержании эндотелиальной дисфункции, которая определяет весь характерный для ПЭ симтомокомплекс, задействованы патофизиологические механизмы, включающие оксидативный и нитрозативный стрессы, стресс эндоплазматического ретикулума, увеличение уровня вазоконстрикторов тромбоксана А2 и эндотелина на фоне снижения вазодилататоров простациклинаи оксида азота, повышение чувствительности эндотелия к ангиотензину II,дисбаланс антиангиогенных и проангиогенных факторов, активацию системысвертывания крови, высвобождение микрочастиц синцитиотрофобласта, провоспалительных цитокинов.
Реализация обозначенных процессов приводит кгенерализованному периферическому вазоспазму, АГ и массивной протеинурии. При этом установить причинно-следственные связи между перечисленными, зачастую параллельно протекающими процессами, не представляетсявозможным [49,273,294,310,334,339,364].Важнейшим патогенетическим звеном развития ПЭ является оксидативный стресс, возникающий вследствие недостаточной активности антиок53сидантных систем на фоне усиленной генерации активных форм кислорода,повреждающих белки, липиды и нуклеиновые кислоты, модифицируя их втоксические метаболиты с измененной функцией [185,329,338,364].В литературе обсуждается участие в патофизиологии ПЭ так называемых «газотрансмиттеров» или эндогенно синтезируемых небольших сигнальных газообразных молекул, таких как оксид азота (NO), окись углерода(СО) и сероводород (H2S).
Все упомянутые выше молекулы недолговечны ислужат регуляторами множества физиологических функций. Данные свидетельствуют о том, что сокращение их внутриклеточных концентраций имеетзначение в развитии ишемии, нарушений перфузии, повреждения тканей, АГи воспаления, характерных для ПЭ [109].Роль в патогенезе рассматриваемого синдрома провоспалительных медиаторов, высвобождающихся из плацентарной ткани и называемых молекулярными фрагментами, ассоциированными с повреждениями или опасностью(damage-associated molecular pattern molecules или alarmins), обусловлена ихспособностью инициировать неинфекционный воспалительный ответ со стороны материнского организма.
К ним относят разнообразные химические соединения, включающие HMGB1-белок, белок теплового шока 70, S100B, актин и другие, взаимодействующие с TLR или рецепторами конечных продуктов гликирования (receptor for advanced glycation end products), которые экспрессируют клетки врожденной иммунной системы [178,287,373,381].К наиболее значимым в развитии патофизиологии ПЭ «плацентарнымпродуктам», попадающим в системный кровоток после аномального ремоделирования спиральных артерий, относят микрочастицы синцитиотрофобласта. Последние обладают провоспалительным, антиангиогенным и прокоагуляционным потенциалом за счет входящих в их состав окисленных липидов,некротических клеток с токсическими эффектами, которые транспортируются в клетки - мишени (лейкоциты, эндотелиоциты и тромбоциты) материнского организма, нарушая их функции.
Микрочастицы мембран синцитиотрофобласта присутствуют в материнском кровотоке при физиологической54гестации, но, вероятно, по своим морфо-функциональным характеристикамзначительно отличаются от выделяемых плацентой при ПЭ. Показано, чтоциркулирующие фрагменты плаценты при ПЭ способны активироватьнейтрофилы и моноциты, продукцию провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, увеличивать образование тромбина [208,361,364,376].Исследования последних лет указывают на ведущую роль в патогенезеПЭ дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных факторов.
Основнымипроангиогенными факторами, обеспечивающими различные этапы гестационного ангиогенеза, являются VEGF, PLGF, рецепторы VEGF-R1, VEGF-R2,VEGF-R3, экспрессирующиеся на эндотелиоцитах. VEGF стабилизирует эндотелиоциты, отвечая за их правильную морфо-функциональную дифференцировку в почках, печени и головном мозге. PLGF имеет аналогичную VEGFструктуру и необходим для стимуляции ангиогенеза в условиях ишемии,воспаления и репарации. К антиангиогенным сосудистым факторам, имеющим значение при осложненной беременности, относят растворимую fmsподобную тирозинкиназу-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng).
Функционально sFlt-1, активно синтезируемая преимущественно синцитиотрофобластом в условиях гипоксии, предназначена для ингибирования взаимодействия VEGF и PLGF с их рецепторами, что препятствует формированиюнормальной структуры сосудистого эндотелия. Смещение баланса сосудистых факторов при ПЭ в сторону доминирования sFlt-1 приводит к развитиюэндотелиальной дисфункции, проявляющейся потерей фенестр в эндотелииклубочков почек, выпадением фибрина в субэндотелиальном слое, утолщением базального слоя капилляров в составе клубочков, т.е.
«клубочковым эндотелиозом». Последнее на 40% снижает объем гломерулярной фильтрации иу 5-10% женщин с тяжелым течением ПЭ завершается острой почечной недостаточностью. Утрата фенестрированного эпителия при ПЭ в других жизненно-важных органах: сосудистых сплетениях оболочек мозга и печеночныхсинусоидах вызывает отек ткани соответствующей локализации. Одновременный избыток sFlt-1 на фоне дефицита VEGF при ПЭ связывают с разви55тием АГ и ренальной протеинурии, вызванной потерей фенестр, нарушениемцелостности мембран клубочков и утратой селективности клубочковогофильтра, в первую очередь, к белкам в зависимости от их размера и заряда.Установлено, что sEng способен блокировать биологические эффекты трансформирующего фактора роста–β (TGF– β), ответственного за поддержаниенормального сосудистого эндотелия, тем самым ингибируя образование сосудистой трубки и повышая проницаемость сосудов. В эксперименте на животных продемонстрировано, что одновременное введение sEng и sFlt-1 вызывает развитие у беременных крыс тяжелой протеинурии, АГ, СЗРП, а также выраженной тромбоцитопении и увеличение уровня лактатдегидрогеназы,характерное для HELLP синдрома [15,52,177,308,355].
Обнаруженные закономерности позволили использовать показатели соотношения про- и антиангиогенных факторов в рутинной практике для прогнозирования ПЭ за 5-6недель до клинической манифестации [189,233].ПЭ сопровождается увеличением активности прокоагулянтного звенагемостаза. ПЭ ассоциируется с активацией тромбоцитов, нарастанием уровняпродуктов деградации фибрина и избыточным отложением фибрина вмежворсинчатом пространстве плаценты [334]. При этом клетки тромбоцитарного ряда проявляют признаки активации задолго до клинической манифестации ПЭ [229]. Сыворотка, полученная от женщин с ПЭ, содержит повышенные концентрации целого ряда маркеров повреждения эндотелия: растворимых молекулы адгезии (sICAM-1, sVCAM-1 и sPECAM-1), гомоцистеина, фактора фон Виллебранда и других [116,229].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
