Диссертация (1174185), страница 25

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 25)

Корреляция атеросклеротических бляшек индивидов суровнем гетероплазмии митохондриальных мутаций [89, 99, 115, 494, 504]МутацияКоэффициенткорреляцииАсимптоматическаязначимость(двухсторонняя)m.652delG0,4640,010**m.652insG-0,3190,060*m.1555A>G-0,1630,247m.3256C>T0,2740,101*m.3336T>C0,5930,002**m.5178C>A0,3050,064*m.12315G>A0,6120,001**m.13513G>A-0,2010,187m.14459G>A0,6050,001**m.14846G>A-0,4520,010**m.15059G>A0,1160,212Примечание: высокодостоверная корреляция мутаций с атеросклеротическимибляшками (p≤0,05); корреляция мутаций с атеросклеротическими бляшками значима на уровнеp≤0,1.1983.8.3.2Уровень гетероплазмии мутации m.13513G>A, связанный сотсутствием АСБ САОсобоеположениезанимаетмутациямитохондриальногогеномаm.13513G>A.

Уровень гетероплазмии данной однонуклеотидной замены,равный65%,высокодостоверноассоциировансотсутствиематеросклеротических бляшек в интиме сонных артерий (p≤0,05) (таблица 39)[89, 99, 115, 494, 504].Таблица 39. Ассоциация 65% уровня гетероплазмии аллеля 13513Aс отсутствием АСБ СА [89, 99, 115, 494, 504]65% уровеньКорреляция СпирменагетероплазмииАСБ САm.13513G>AКоэффициент65% уровеньгетероплазмииm.13513G>AкорреляцииЗначимость(двухсторонняя)Количествовалидных случаевКоэффициенткорреляцииАСБ САЗначимость(двухсторонняя)Количествовалидных случаев1,000-0,204-0,0549090-0,2041,0000,054-905021993.8.3.3Совокупная мутационная нагрузка при атеросклеротическихбляшках в сонных артерияхТак как влияние различных мутаций разнонаправленное, необходиморассматривать совокупное влияние 11 исследованных мутаций, или суммарнуюмутационную нагрузку [89, 99, 115, 494, 504].

Для этого на предварительномэтапе была построена модель логистической регрессии (таблицы 4042) [89, 99,115, 494, 504]. Затем вероятность принадлежности к той или иной категории (0(нет атеросклеротических бляшек) или 1 (наличие атеросклеротических бляшеклюбого размера)) выступила в качестве предиктора при анализе ROC-кривых(таблица 43) [89, 99, 115, 494, 504].3.8.3.3.1 Логистическая регрессияТаблица40.Сводкамоделилинейнойрегрессиивзаимосвязимутационной нагрузки с атеросклеротической бляшкой в сонныхартериях [89, 99, 115, 494, 504]УдвоенныйлогарифмМодельфункцииR2 Кокса и СнеллаR2 Нагелькерка0,3580,481*правдоподобиясо знаком минус1147,273Примечание:*  Совокупность признаков объясняет дисперсию зависимойпеременной на 48,1%.200Таблица 41. Классификация случаев ассоциации атеросклеротическихбляшек с совокупной нагрузкой 11 мутаций [89, 99, 115, 494, 504]Предсказанные случаиАссоциация АТМодельОбнаруженныеслучаибляшек ссуммарнойПроцентный показательнагрузкой 11верных прогнозовмутацийАссоциация0,001,000,00442464,71,00246873,9АТ бляшек ссуммарной1нагрузкой 11мутацийСуммарныйпроцентный70,0*показательПримечание:*- Процент верно классифицированных случаев составил 70%.Таблица 42.

Анализ включенных переменных и коэффициента силыи направления связи [89, 99, 115, 494, 504]Анализируемые переменныеМутацииBS.E.WalddfSig.Exp(B)m.1555A>G-0,1630,04214,95210,000**0,850m.3256C>T0,0330,0510,41710,5191,033Модель m.14846G>A -0,0260,0290,84510,3580,9741m.5178C>A0,0340,0450,56010,4541,034m.652delG0,0520,0225,76110,016**1,054m.12315G>A 0,1220,02720,95810,000**1,130201m.13513G>A -0,0460,0176,95110,008**1,047m.14459G>A 0,0300,0153,97110,046**0,970m.15059G>A 0,0520,0206,83610,009**1,054m.652insG0,0770,0810,90110,3431,080m.3336T>C0,0520,0283,42010,064*1,054Constant-2,3841,3083,32110,068*0,092Примечание: 1) коэффициент B указывает направленность связи;2) высокодостоверная корреляция мутаций с атеросклеротическимибляшками в сонных артериях (p≤0,05);3) корреляция мутаций с атеросклеротическими бляшками значима науровне p≤0,1.3.8.3.3.2 ROC-анализНа основании значений включенных переменных модель оценила длякаждого участника исследования вероятность принадлежности к категориям 0или 1.

Полученные данные по вероятности, которые можно рассматривать какмеру относительного риска, были использованы для ROC-анализа (рисунок 45,таблица 43) [89, 99, 115, 494, 504].Таблица 43. ROC-анализ взаимосвязи мутационной нагрузки сатеросклеротическими бляшками в сонных артериях [89, 99, 115, 494, 504]Вероятность безошибочного прогнозаПлощадьподкривой0,842Стандартнаяошибка0,030Асимпто-Асимптоматический доверительныйматическаяинтервал 95%значимостьНиже 95%Выше 95%0,0010,7840,900202Площадь под кривой составила 0,842, следовательно, модель оказаласьзначимой.

Пороговое значение было выбрано 0,54; ему соответствовалозначение чувствительности - 0,739 и значение специфичности - 0,735 (p≤0,05)[89, 99, 115, 494, 504].Таким образом, предсказательная и объяснительная способность моделидля совокупной мутационной нагрузки при атеросклеротических бляшкахлюбого размера оказалась значительно выше, чем для моделей, построенныхотдельно для каждой мутации [89, 99, 115, 494, 504]. Совокупная мутационнаянагрузка 11 исследованных мутаций митохондриального генома ассоциированас 84,2% атеросклеротических бляшек в сонных артериях человека [89, 99, 115,494, 504].Рисунок 45. ROC-кривая, с помощью которой была оценена ассоцияциясуммарной мутационной нагрузки одиннадцати мутаций мтДНК сатеросклеротическими бляшками сонных артерий [89, 99, 115, 494, 504].2033.8.4 Ассоциация мутаций мтДНК с утолщением интимо-медиальногослоя сонных артерий3.8.4.1 Анализ 11 мутаций митохондриального геномаСогласноданнымстатистики(таблица44),пороговыйуровеньгетероплазмии в клетках крови ассоциирован с утолщением интимомедиального слоя сонных артерий (ИМС СА) по мутациям m.12315G>A иm.15059G>A – высокодостоверно (p≤0,05), а по однонуклеотидным заменамm.3256C>T и m.5178C>A – значимо на уровне p≤0,1 [89, 99, 115, 494, 504].Однонуклеотидныезаменыm.13513G>Aиm.14846G>Aвысокодостоверно ассоциированы с отсутствием утолщения ИМС СА (p≤0,05).Таблица44.Корреляциямутациймитохондриальногогеномасутолщением интимо-медиального слоя сонных артерий [89, 99, 115, 494,504]МутацияКоэффициенткорреляцииАсимптоматическаязначимость(двухсторонняя)m.652delG0,1610,206m.652insG0,0170,722m.1555A>G0,0090,865m.3256C>T0,3290,091*m.3336T>C0,0810,383m.5178C>A0,3180,103*m.12315G>A0,6190,001**m.13513G>A-0,4780,050**m.14459G>A0,1570,236m.14846G>A-0,4930,045**204m.15059G>AПримечание:0,5290,028** высокодостоверная корреляция мутаций с утолщениеминтимо-медиального слоя сонных артерий (p≤0,05); корреляция мутаций с утолщением интимо-медиального слоя сонныхартерий значима на уровне p≤0,1.3.8.4.2 Совокупная мутационная нагрузка при утолщении интимомедиального слоя сонных артерийАналогично п.3.8.3.3 из-за того, что влияние разных мутаций наизменение ТИМС САразнонаправленное, необходиморассматриватьсовокупное влияние 11 исследованных мутаций, или совокупную мутационнуюнагрузку [89, 99, 115, 494, 504].

На предварительном этапе была построенабинарная модель логистической регрессии (таблицы 4547) [89, 99, 115, 494,504]. Вероятность принадлежности к той или иной категории (0 (нет утолщенияинтимо-медиального слоя сонных артерий) или 1 (наличие утолщения ИМССА)) выступила в качестве предиктора при анализе ROC-кривых (таблица 48,рисунок 46) [89, 99, 115, 494, 504].3.8.4.2.1 Логистическая регрессияТаблица45.Сводкамоделилинейнойрегрессиивзаимосвязимутационной нагрузки с ТИМС СА [89, 99, 115, 494, 504]УдвоенныйлогарифмМодельфункцииR2 Кокса и СнеллаR2 Нагелькерка0,2600,382*правдоподобиясо знаком минус165,002205Примечание: *  Совокупность признаков объясняет дисперсию зависимойпеременной на 38,2%.Таблица 46. Классификация случаев ассоциации ТИМС СА с совокупнойнагрузкой 11 мутаций мтДНК [89, 99, 115, 494, 504]Предсказанные случаиАссоциацияМодельТИМС СА сОбнаруженныеслучаисуммарнойПроцентный показательнагрузкой 11верных прогнозовмутацийАссоциация0,001,000,0055296,51,0011945,0ТИМС СА ссуммарной1нагрузкой 11мутацийСуммарныйпроцентный83,1*показательПримечание:*  Процент верно классифицированных случаев составил 83,1%.Таблица 47.

Анализ включенных переменных, коэффициента силыи направления связи [89, 99, 115, 494, 504]Анализируемые переменныеМутацииМодель1BS.E.WalddfSig.Exp(B)m.1555A>G-0,1770,0795,01710,025*0,838m.3256C>T0,0980,0711,91610,1661,103m.14846G>A-0,1080,0514,48310,034*0,898206m.5178C>A0,0790,0781,02410,3120,924m.652delG0,0060,0360,03210,8570,994m.12315G>A0,0270,0300,80610,3691,028m.13513G>A-0,0230,0231,00110,3171,023m.14459G>A0,0180,0260,46310,4960,982m.15059G>A0,0260,0231,27310,2591,027m.652insG-0,1870,1561,43910,2301,205m.3336T>C0,0280,0281,03610,3091,028Constant1,3501,9130,49810,4803,858Примечание: 1) коэффициент B указывает направленность связи;2) высокодостоверная корреляция мутаций с атеросклеротическимибляшками в сонных артериях (p≤0,05).3.8.4.2.2 ROC-анализНа основании значений включенных переменных модель оценила длякаждого участника исследования вероятность принадлежности к категориям 0или 1.

Полученные данные по вероятности, которые можно рассматривать какмеру относительного риска, были использованы для ROC-анализа (рисунок 46,таблица 47) [89, 99, 115, 494, 504].Таблица 48. ROC-анализ взаимосвязи мутационной нагрузки с ТИМС СА[89, 99, 115, 494, 504]Вероятность безошибочного прогнозаПлощадьподкривой0,849Стандартнаяошибка0,055Асимпто-Асимптоматический доверительныйматическаяинтервал 95%значимостьНиже 95%Выше 95%0,0010,7420,956207Рисунок 46. ROC-кривая, с помощью которой была оценена ассоцияциясуммарной мутационной нагрузки одиннадцати мутаций мтДНК с ТИМССА [89, 99, 115, 494, 504]Площадь под кривой составила 0,849, следовательно, модель оказаласьзначимой.

Характеристики

Список файлов диссертации