Диссертация (1174185), страница 26

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 26)

Чувствительность  0,700; специфичность  0,900 (p≤0,05) [89, 99,115, 494, 504].Таким образом, предсказательная и объяснительная способность моделидля совокупной мутационной нагрузки при утолщении интимо-медиальногослоя сонных артерий оказалась значительно выше, чем для моделей,построенных отдельно для каждой мутации. Совокупная мутационная нагрузкапо 11 исследованным мутациям митохондриального генома ассоциирована с84,9% случаев утолщения ИМС СА человека [89, 99, 115, 494, 504].2083.8.5 Генодиагностика атеросклероза3.8.5.1 Пороговое значение процента гетероплазмии отдельных мутаций,ассоциированное с образованием атеросклеротических бляшек в сонныхартерияхНа основании полученных данных по анализу уровня гетероплазмиимутаций митохондриального генома в клетках крови участников исследованиябыло определено пороговое значение процента гетероплазмии каждой мутации,после которого у индивида начиналось образование атеросклеротическихбляшек [89, 483, 530].

Для мутаций, ассоциированных с отсутствием АСБ СА,при достижении порогового уровня гетероплазмии в сонных артериях человекапереставали выявляться атеросклеротические бляшки (таблица 49). Выбороптимальногопороговогозначениябазировалсянаодновременноймаксимизации значений чувствительности и специфичности. Значения данныхпараметров не должны были быть меньше 0,5 [89, 483, 530].Таблица 49. Пороговое значение процента гетероплазмии мутациймитохондриального генома, ассоциированное с атеросклеротическимибляшками в сонных артериях [89, 483, 530]МутацияПороговое значение гетероплазмии (%)m.652delG20,5m.652insG*20,0m.1555A>G17,5m.3256C>T15,5m.3336T>C6,5m.5178C>A6,5m.12315G>A7,5m.13513G>A*32,5209m.14459G>A4,5m.14846G>A*17,5m.15059G>A24,5Примечание:* – мутации, связанные с отсутствием АСБ СА.3.8.5.2 Пороговое значение процента гетероплазмии отдельных мутаций,ассоциированное с утолщением интимо-медиального слоя сонных артерийАналогично пункту 3.8.5.1 было определено пороговое значение процентагетероплазмии каждой мутации мтДНК, после которого у индивида начиналосьутолщение интимо-медиального слоя сонных артерий.Для мутациймитохондриального генома, ассоциированных с отсутствием утолщенияинтимо-медиального слоя, при достижении порогового уровня гетероплазмиипереставало детектироваться такое утолщение в сонных артериях участниковисследования (таблица 50) [89, 483, 530].Как видно из полученных данных (пункты 3.8.5.1 и 3.8.5.2), обнаруженохорошеесовпадениеисследованных11пороговогомутацийзначенияпроцентамитохондриальногогетероплазмиигеномадляатеросклеротических бляшек и утолщения интимо-медиального слоя сонныхартерий [89, 483, 530].Таблица 50.

Пороговое значение процента гетероплазмии мутациймитохондриального генома, ассоциированное с утолшением интимомедиального слоя сонных артерий [89, 483, 530]МутацияПороговое значение гетероплазмии (%)m.652delG21,5m.652insG*20,0m.1555A>G19,5m.3256C>T16,5210m.3336T>C7,5m.5178C>A6,5m.12315G>A10,5m.13513G>A*33,5m.14459G>A4,5m.14846G>A*17,5m.15059G>A26,5Примечание: * – мутации, связанные с отсутствием утолщения ИМС СА.3.8.6 Ассоциация мутаций мтДНК с факторами риска атеросклерозаДляоценкикорелляцииуровнягетероплазмиимутациймитохондриального генома с факторами риска развития атеросклероза былпроведен анализ по Спирмену (таблица 51) [89].Таблица 51. Корреляция мутаций митохондриального генома с факторамириска атеросклероза [89]Мутацияm.1555A>Gm.3336T>CФактор рискаКоэффициентатеросклерозакорреляцииГипертрофиялевого желудочкаГипертрофиялевого желудочкаИнфарктмиокардаm.5178C>AБоль за грудинойГипертрофиялевого желудочкаАсимптоматическаязначимость(двухсторонняя)0,0970,066*-0,1270,013**0,1070,046**0,0890,073*0,1150,039**211Инфарктмиокардаm.12315G>AГипертрофиялевого желудочкаБоль за грудинойm.14459G>AГипертрофиялевого желудочкаИнфарктm.14846G>Aмиокардаm.15059G>AПримечание:Боль за грудиной-0,0900,070*-0,1230,019**0,1120,041**-0,0830,081*-0,1210,002**-0,1160,039** высокодостоверная корреляция мутаций с фактором рискаатеросклероза (p≤0,05); корреляция мутаций с фактором риска атеросклероза значима на уровнеp≤0,1.Согласно таблице 51, с инфарктом миокарда (ИМ) высокодостоверноассоциированамутацияm.5178C>A.СотсутствиемИМсвязаныоднонуклеотидные замены m.14846G>A  высокодостоверно (p≤0,05) иm.12315G>A  на уровне значимости p≤0,1 [89].С болью за грудиной (БЗГ) высокодостоверно ассоциирована заменагуанина на аденин в позиции митохондриального генома 14459 (p≤0,05) изамена цитозина на аденин в позиции мтДНК 5178 (p≤0,1).

Мутацияm.15059G>A высокодостоверно связана с отсутствием БЗГ (p≤0,05) [89].В то же время, с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) ассоциированымутации митохондриального генома m.5178C>A  высокодостоверно, иm.1555A>G  на уровне значимости p≤0,1. При этом однонуклеотидные заменыm.12315G>A и m.3336T>C высокодостоверно связаны с отсутствием ГЛЖ.Мутация m.14459G>A ассоциирована с отсутствием данной патологии висследованной выборке на уровне значимости p≤0,1 [89].212Следуетотметитьсвязьмутацииm.5178C>Aсовсемитремяпредставленными факторами риска атеросклероза и ассоциацию m.12315G>A с отсутствием двух из них [89].При этом с болью за грудиной оказалась связана однонуклеотиднаязамена гена субъединицы NADH-дегидрогеназы, а с ее отсутствием – мутациягена цитохрома B [89].3.9 Гаплотипы мутаций митохондриального генома и атеросклерозДлявыявлениямитохондриальногопреобладающихгеномабылаприпроведенаатеросклерозегаплотиповфакториальнаярегрессияполученных данных по 11 мутациям.

Этот метод позволяет оценить эффектвзаимодействия двух или более предикторов [89].Вданномслучаеоценивалсяэффектвзаимодействияуровнягетероплазмии мутаций одного гаплотипа с одним направлением связи.Распределение исходных значений было лог-преобразовано для того, чтобыисключитьвозможностьотносительной.Насмещений.графикахПолученнаяпредставленошкалаотносительноеявляетсяизменениесовместного распределения мутаций по категориям атеросклеротическогопоражения (рисунки 4750) [89].В результате проведенного анализа выявлены два преобладающих приатеросклерозе трехмаркерных гаплотипа m.1555A>G-m.5178C>A-m.13513G>Aи m.652delG-m.12315G>A-m.3256C>T, обусловленные сочетанием пороговыхзначений уровня гетероплазмии мутаций митохондриального генома [89].213Рисунок 47.

Относительное изменение совместного распределениямутаций m.1555A>G и m.5178C>A по категориям атеросклеротическогопоражения [89].Рисунок48.Относительноеизменениесовместногораспределениямутаций m.5178C>A и m.13513G>A по категориям атеросклеротическогопоражения [89].214Рисунок 49. Относительное изменение совместного распределениямутаций m.652delG и m.12315G>A по категориям атеросклеротическогопоражения [89].Рисунок50.Относительноеизменениесовместногораспределениямутаций m.3256C>T и m.12315G>A по категориям атеросклеротическогопоражения [89].215Совместные исследования3.10Ассоциациягаплогруппмитохондриальногогеномасатеросклеротическими поражениямиАнализ ассоциации гаплогрупп с атеросклерозом и его факторами рискабыл основан на статистике Хи-квадрат, а именно отношении шансов.

Дляоценки отношения шансов переменная «бляшка» была перекодирована вдихотомическую (0  отсутствие, 1  наличие бляшки любого размера) [89,499].В нашей выборке количество участников исследования, имеющихатеросклеротическую бляшку любого размера, равнялось 413. У остальных287 индивидов бляшки отсутствовали. При этом количество валидных случаевоказалось равным 384 [89, 499].3.10.1 Анализ ассоциации гаплогрупп с атеросклеротическими бляшками3.10.1.1 Гаплогруппа M у индивидов с атеросклеротическими бляшкамиАнализ ассоциации гаплогруппы М с атеросклеротическими бляшкамисонных артерий приведен в таблицах 52-56 [89, 499].216Таблица 52. Обработанные наблюдения по ассоциации участниковисследования, имеющих АСБ СА, с гаплогруппой M [89, 499]Количество участников исследования, имеющих АСБ САВалидные случаиКоли-ПроцентчествоНевалидные∑случаиКоличествоКоли-ПроцентчествоПроцентАссоциацияАСБ СА сгаплогруппой38492,9%297,1%413100,0%MТаблица 53.

Сопряженность гаплогруппы M с АСБ СА[89, 499]СопряженностьАСБ САMКоличествовалидных0,001,000,001831853681,0013316196188384случаевКоличествовалидныхслучаев217Таблица 54. Отношение шансов гаплогруппы М бытьассоциированной с АТ или его отсутствием у индивидов [89, 499]Оценка рискаЗначение95% доверительный интервалНиже 95%Выше 95%0,1970,0420,9163,021*0,84810,7600,5960,4510,787Отношение шансов длягаплогруппы M бытьассоциированной с АТ/отсутствием АТ(0,00/1,00)Для валидных случаевс АСБ СА, неассоциированных сгаплогруппой M (0,00)Для валидных случаевс АСБ СА,ассоциированных сгаплогруппой M (1,00)Количество валидныхслучаев384Согласно таблице 54, вероятность появления атеросклеротическойбляшки у представителей гаплогруппы M в 5,07 раза ниже по сравнению c темиучастниками исследования, у которых гаплогруппа M отсутствует [89, 499].Поскольку значение статистики Хи-квадрат (таблица 55) указывает на наличиестатистической связи, то данное отношение шансов является значимым [89,499].218Таблица 55.

Оценка ассоциации гаплогруппы Мс отсутствиемАСБ СА у участников исследования методомХи-квадрат [89, 499]АсимтоматическаяЗначениезначимость(двухсторонняя)Хи-квадрат по5,229ПирсонуКоличество валидныхслучаев0,022*384Примечание:*- высокодостоверная ассоциация (p≤0,05).Это подтверждается таблицей 56 по корреляции Спирмена [89, 499].Таблица 56. Корреляция Спирмена для АСБ СА и гаплогруппы M [89, 499]КорреляцияКоэффициенткорреляцииАСБ САГаплогруппа M1,000-0,137*0,0000,018*384384-0,137*1,000ЗначимостьКоэффициентранговойАСБ СА(двухсторонняя)корреляцииКоличествоСпирменавалидныхслучаевГаплогруппа КоэффициентMкорреляции219Значимость(двух-0,018*0.000384413сторонняя)КоличествовалидныхслучаевПримечание:* - корреляция значима на уровне p≤0,05 (двухсторонняя).3.10.1.2 Гаплогруппа T у индивидов с атеросклеротическими бляшкамиАнализ ассоциации гаплогруппы T с атеросклеротическими бляшкамисонных артерий приведен в таблицах 57-61 [89, 499].Таблица 57.

Характеристики

Список файлов диссертации