Диссертация (1173314), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В условиях сниженной желудочной секрециинеактивные штаммы H. pylori переходят в фазу активного деления истановятся более чувствительными к назначаемым антибактериальнымсредствам [76]. При уровне внутрижелудочного рН > 6, время полураспадаантибактериальных средств (в частности, амоксициллина, кларитромицина)увеличивается, что также повышает вероятность успешной эрадикации [22,75, 94].На сегодняшний день с целью повышения эффективности эрадикациисхемы ЭТ дополняют препаратами висмута, обладающими бактерицидным,цитопротективным и антиоксидатным действием.
По данным исследованияSun Q. и соавт. (2010) включение в схему эрадикации препарата висмутаприводило к повышению эффективности лечения на 15,4% [89].1.5.Гибридная терапияГибридная схема ЭТ была предложена в 2011 году Hsu P.I. и соавт. [61]и успешно апробированна в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока.46НоваясхемаЭТпривлеклагастроэнтерологическогоксебесообществаширокоеблагодарявниманиемировогосочетаниювысокойэффективности и приемлемой безопасности.1.5.1.
Состав и механизм действия гибридной схемы ЭТГибридная схема ЭТ представляет из себя комплексный 14-дневныйчетырехкомпонентныйпротоколантихеликобактерноголечениябезпрепаратов висмута и состоит из двух этапов: назначение двойной терапии втечение первых 7 дней (ИПП и амоксициллин) с переходом начетырехкомпонентную терапию в последующие 7 дней (ИПП, амоксициллин,кларитромицин и метронидазол либо тинидазол).
Дозировки лекарственныхсредств не отличаются от таковых при использовании классических схем ЭТ:ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 1 г, кларитромицин 0,5 г, иметронидазол либо тинидазол 0,5 г. Все препараты назначаются два раза всутки [36, 56, 61, 77].Таким образом, гибридная схема ЭТ представляет собой сочетаниедвух других схем ЭТ: двухкомпонентная терапия на первом этапе аналогичнапоследовательной терапии, а четырехкомпонентная терапия на втором этапесоответствует «одномоментной» схеме.
В целом, гибридная терапияоснована на оптимизации последовательной схемы ЭТ: пролонгирован курсЭТ с 10 дней до 14 дней, а второй этап ЭТ дополнен назначениемамоксициллина [36, 61, 77].ВрамкахгибриднойсхемыЭТприменяетсясразутриантибактериальных препарата, обусловливающих альтерирующие эффекты сразличнымимеханизмамивоздействиянаклеткиH.pylori.Так,амоксициллин ингибирует пенициллинсвязывющие белки – ферменты,участвующие в синтезе основного компонента клеточной мембранымикроорганизма – пептидогликана, тем самым приводит к нарушению роста47и гибели бактерии [22, 30, 36].
Кларитромицин ингибирует синтез белкабактериальной рибосомы, что приводит к образованию неполноценныхбелковых молекул и тоже к гибели микроорганизма [30, 36]. Механизмдействия метронидазола / тинидазола реализуется посредством поврежденияДНКбактерии.Проникаявнутрьклетки,NO2-группапрепаратавосстанавливается в форму гидроксиламинового производного, вызываяповреждение ДНК и гибель микроорганизма [31, 79].Механизм комплексного антихеликобактерного действия гибриднойтерапии аналогичен последовательной терапии.
В течение первого этапаприменения протокола уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммыH. pylori и большая часть бактерий на поверхности слизистой оболочки, а втечение второго этапа – прочие, в том числе в глубине желудочных ямок иадгезированные на эпителии (с учетом действия кларитромицина набиопленки и высокой способности проникновения в ткани) [15, 30, 79].Помимо этого, амоксициллин в первые 7 дней применения протоколаприводит к значительному снижению бактериальной нагрузки и редукцииобразования в бактериальной клетке трансмембранных эффлюксных каналовдля выведения антибиотиков, что значительно повышает эффективностьпоследующегоприменениякларитромицинаиметронидазола(либотинидазола) [55, 95, 104].1.5.2.
Эффективность гибридной схемы эрадикационной терапииСогласно систематическому обзору, опубликованному в 2016 г.,уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ составил 77,697,4% по данным анализа intention-to-treat (ITT, «все включенные пациенты»,т.е. принявшие хотя бы одну дозу используемых в исследовании препаратов)и 82,6-99,1% по данным анализа per-protocol (PP, «по протоколу» – пациенты,полностью выполнившие протокол исследования). Систематизация данных48различных исследований показывает, что средний уровень эрадикации приприменении гибридной схемы ЭТ составляет 85,1% (ITT) и 91,2% (PP) [86].В целом, эффективность гибридной терапии имеет существенныерегиональные отличия и требует дальнейшей валидации в различныхпопуляциях.
При ранжировании схем ЭТ по эффективности, предложеннойспециалистами Европейской группы по изучению Н. pylori (EHSG) [57],можно отметить, что гибридная схема ЭТ в подавляющем большинствеисследований продемонстрировала приемлемую (85-89%), высокую (90-95%)и очень высокую (≥95%) эффективность при анализе PP (табл. 6) [49, 58].Таблица 6.
Эффективность гибридной схемы эрадикационнойтерапии по данным анализа ряда исследований [49, 58]Уровень эрадикацииITT *Уровень эрадикацииPP **Класс А:очень высокий (≥95%)1Класс А:очень высокий (≥95%)5Класс B:высокий (90-95%)3Класс B:высокий (90-95%)5Класс С:приемлемый (85-89%)4Класс C:приемлемый (85-89%)3Класс D:низкий (81-84%)3Класс F:низкий (≤85%)2Класс F:очень низкий (≤80%)4нет данныхнет данныхУказано количество исследований:* ITT – Исследования “Intention-to-treat”** PP – Исследования “Per protocol”49Эффективность ниже приемлемой, показанная в нескольких работах,по всей видимости, может быть ассоциирована с высоким уровнеммультирезистентности к антибиотикам в регионах, где проводились этиисследования. Согласно консенсусу Маастрихт V (2015 г.), двойнаярезистентность к кларитромицину и метронидазолу (> 15%) снижаетэффективность всех висмутнесодержащих схем ЭТ, включая гибриднуюсхему ЭТ [73].
При анализе исследований эффективности гибридной схемыЭТ, в которых оценивалась антибиотикорезистентность Н. pylori, былопоказано, что эффективность ЭТ при отсутствии резистентности ккларитромицинуиметронидазолусоставляет98,5%,приналичииизолированной резистентности к метронидазолу или кларитромицину – 92,997,6%, а при двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу –80,0% [86, 87].Другим актуальным аспектом, потенциально оказывающим влияние наэффективность гибридной схемы ЭТ, является длительность протоколалечения.
В исследовании, проведенном в Иране, было показано, чтосокращение курса терапии до 10 дней приводит к редукции эффективностипримерно на 10% [76]. Однако в работе, выполненной в Тайване и Китае,оценивающей эффективность 10-, 12- и 14- дневного курса гибридной ЭТ,былипродемонстрированыпримерноэквивалентныерезультаты,превышающие 90% (анализ PP) [102]. Аналогично, в работах, в которыхоценивалась эффективность гибридной ЭТ без прямого сравнения с другимивидами терапии, в частности, в исследованиях, проведенных в Южной Корееи Испании, были показаны приемлемые уровни эрадикации Н. pylori приприменении 10-дневной гибридной схемы ЭТ, превышающие 85% (анализPP) [49, 58].
Таким образом, выявленные региональные отличия при оценкеэффективности более коротких курсов гибридной схемы ЭТ могут быть50ассоциированы с различным паттерном резистентности к антибиотикам висследуемых регионах.Безопасность1.5.3.ипереносимостьгибриднойсхемыэрадикационной терапииОбщая частота регистрации побочных явлений на фоне применениягибридной схемы ЭТ составила 14,5-67,5%.
При систематизации данныхразличных исследований общий показатель частоты побочных явленийдостиг 32,9% [86]. Побочные явления включали изменения вкусовоговосприятия,боль/дискомфортвживоте,тошноту,рвоту,диарею,головокружение, головную боль, снижение аппетита, кожную сыпь.Большинство из этих жалоб были легкой или умеренной степенивыраженности (не влияющие или незначительно влияющие на повседневнуюдеятельность). Лишь в 2,5% случаях выраженность побочных явленийоказывала заметное влияние на ежедневную активность пациента иприводила к прекращению курса ЭТ. В свою очередь, общий показательпереносимости протокола лечения составил 96,6% [86]. Таким образом,гибриднаясхемабезопасности,ЭТпродемонстрироваласопоставимыйсдругимиприемлемыйпрофильчетырехкомпонентнымипротоколами антихеликобактерного лечения без препаратов висмута.1.5.4.
Сравнение гибридной терапии с другими схемамиКлассическая тройная терапия. В исследовании, проведенном вИспании, сравнивалась эффективность 10-дневной гибридной схемы ЭТ и10-дневной классической тройной терапии. По результатам данной работыгибридная терапия показала большую эффективность в сравнении склассической тройной схемой (ITT – 90,8% против 70,0%, р = 0,002; PP –93,9% против 72,4%, р = 0,001). Отмечена хорошая переносимость обоих51режимов (98,5% против 99,6%). Однако общая частота развития побочныхявлений при использовании гибридной терапии была значительно выше(67,5% против 45,0%, р = 0,012). Вместе с тем, выраженность нежелательныхявлений при обеих схемах не потребовала прерывания терапии [49].Последовательнаяпоследовательнойтерапия.терапииЭффективностьсравнивалившестигибриднойиисследованиях.Порезультатам работ, проведенных в Тайване [61], Китае [58] и Иране [85]уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ былзначительно выше по сравнению с последовательной терапией.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
