Диссертация (1173246), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Интересно, что трактовать эти патогенетическиеаспекты можно с двух позиций. С одной стороны, уменьшние анаболизма коллагена I типа действием оксидативного стресса компенсаторно ведет к избыточномусинтезу коллагена III типа.С другой стороны, снижение содержания волокон коллагена I типа можнобыть расценено не как уменьшение интенсивности его формирования, а напротив,как усиление катаболизма коллагеновых волокон. Второе предположение можетбыть подтверждено выявленным ростом активности матриксных металлопротеиназ, т. е. ферментов, которые и ответственны за деградацию коллагеновых фибрилл: желатиназ А и B (MMP2 и ММР-9), внутритканевой коллагеназы MMP-1,стромелизина 1 (MMP-3).Дополняет патогенетическую картину значительный недостаток экспрессииингибитора матриксных металлопротеиназ TIMP-1 (экспрессия другого ингибитора TIMP-4 не была изменена, что свидетельствует об отсутствии его влиятия наэтот этап патогенеза НМТД, и он здесь рассматриваться не будет).
Отсутствие подавляющего фактора объясняет явное увеличение активности коллагеназ и другихметаллопротеиназ, а, следовательно, и абсолютное уменьшение содержания коллагена во влагалищной стенке. Для изучаемого патогенеза, однако, важен нетолько синтез/катаболизм коллагена в межклеточном пространстве. Существенные изменения происходят и с метаболизмом эластина. Нами выявлено значительное снижение синтеза эластина фибробластами в структурах поддерживаю129щего аппарата органов малого таза у пациенток с НМТД по сравнению с нормой,что подтверждено и другими патоморфологическими исследованиями [125]. Темне менее, молекулярные механизмы нарушения синтеза эластических волокон остаются неясными (усиление катаболизма или снижение анаболизма?) и требуютдополнительного изучения, а визуальное уменьшение числа эластических волокон говорит о необходимости поиска параметрических подтверждений этого факта.Интерес представляет изменение состава гликопротеинов основного вещества соединительной ткани при НМТД, в частности изменение количества тенасцина Х.
Последние данные говорят об его функциональной роли в процессе реорганизации архитектоники тканей в посттравматический период [73, 83]. Можнопредположить, что увеличение синтеза тенасцина Х фибробластами и повышениев ЭЦМ его количества в 1,8 раза (p < 0,05 в сравнении с нормой) в проведенномнами исследовании могло быть обусловлено микротравматизацией тканей привынужденном постоянном растяжении в условиях недостаточной поддержки мышечно-масциальных структур тазового дна. Выявленное увеличение количестватенасцина Х можно связать с усилением трофики, нарушением эластинизации иколлагенизации, что, по-видимому, приводит к еще большей дезорганизации тканей, разобщению гладкомышечных клеток и коллагеновых фибрилл, а значит, кразвитию НМТД. Существенная роль оксидативного стресса в увеличении экспрессии TNXB не подтверждена, также неясен порядок процессов, происходящихв тканях, — первично ли повышение синтеза тенасцина Х, которое влечет вышеописанные изменения, или, наоборот, нарушение коллагенизации ведет к компенсаторному усилению экспрессии TNXB.Несмотря на то, что некоторые перинеологические исследования фокусируются на идее проапоптотического действия оксидативного стресса на фибробласты, мы, изученив экспрессию инициаторных и эффекторых каспаз 3 и 9, ненашли каких-либо существенных изменений.
Видимо, нарушение баланса компонентов ЭЦМ при НМТД скорее связано с изложенными выше компенсаторными130изменениями внутриклеточного метаболизма фибробластов и их активности, чемсо снижением абсолютного числа клеток. В поддержку данного предположениявыступают и наши наблюдения изменений в мышечной оболочке влагалищнойстенки. Мы не вывили значимого уменьешения числа гладких миоцитов в биоптатах влагалищной стенки, взятых у пациенток с НМТД, но обнаружили безусловную дезорганизацию и разобщение в циркулярных и продольних слоях мышечнойоболочки, о чем говорится и в других исследованиях [22, 123].Открытым остается вопрос, как при отсутствияи активности эффекторныхкаспаз, т.
е. в отсутствие апоптоза либо очевидных некротических изменений,возникают нарушение архитектоники и уменьшение абсолютного числа и α-SMAпозитивных клеток. Это кажущееся несоответствие может объясняться не толькоколичественными, но качественными изменениями гладких миоцитов. Согласносуществующей теории, основной механизм тканевой ремодуляции, это превращение сократительных миофибрилл в миофибробласты синтезирующего типа поддействием PDGF-β. Увеличение содержания данного фактора ангиогенеза былозафиксировано нами с помощью ПЦР-РВ во всех биоптатах стенок влагалища,взятых у пациенток с НМТД до лечения.
Этот механизм изменения качества гладких миоцитов может объяснить и выявленное нами преобладание коллагена IIIтипа, так как миофибробласты способны к синтезу этого коллагена внутриклеточно. Важным результатом проведенного нами исследования оказались положительные генно-биохимические и ультраструктурные и изменения в ткани влагалища, обнаруженные после курса физиотерапевтического лечения, превзошедшиесамые смелые наши ожидания.Биохимическая и гистологическая картина после проведенного физиолечения имела следующие особенности: явно возросло число типичных эластическихволокон и тонковолокнистых структур; снизился общий уровень васкуляризации,чему соответствовало статистически значимое уменьшение (в 1,8 раза) экспрессии PDGF-β, но эндотелий имеющихся сосудов был в состоянии пролиферативной активности; основное вещество стало компактным, гладкомышечный слой131приобрел типичную архитектонику с типичным расположением продольных ициркулярных слоев гладкомышечных клеток, число которых незначительно увеличилось; выраженность гистологических признаков активности коллагенизацииснизилась, при этом свечение коллагеновых волокон I типа заняло более половины площади поля зрения в препаратах, а распространенность коллагена III типа,напротив, уменьшилась до четверти общей площади, что дополняется снижениемэкспрессии металлопротеиназ в 1,50–1,65 раза и ростом активности генакодировщика их ингибитора TIMP-1; экспрессия TNXB, а значит, и производствогликопротеина тенасцина Х значительно уменьшились, что может объяснятьсятолько снижением воздействия повреждающего фактора и отсутствием микротравматизации поддерживающих тканей в результате физиолечения*.Резюмируя достоверные изменения влагалищной стенки при НМТД на микроуровне, представление о патогенезе НМТД можно расширить*.
Мы считаем, чтов основе событий, разворачивающихся в поддерживающих тканях, лежит изменение внутриклеточного метаболизма фибробластов на молекулярном уровне. Приэтом триггерным звеном этих изменений служит оксидативный стресс, возникающий как следствие усиления васкуляризации в постоянно растягивающихся, азначит, микротравмирующихся тканях при недостаточной поддержке со сторонымышц и фасций тазового дна.
Маркером данных повреждений может служить белок тенасцин Х. С целью более детального изучения механизма местного ангиогенеза при микротравмировании тканей влагалища в условиях уменьешнной поддержки мышечно-фасциальных структур тазового дна стоит определить количество васкулярно-эндотелиального фактора, который является естественным митогеном для эндотелия сосудистов русла воздействует на соответствующий рецеп-*Молекулярная морфология стенки влагалища при несостоятельности тазового дна / М.Р.Оразов, Л.Р. Токтар, Е.С.
Силантьева, Е.С. Кампос [и соавт.] // Молекулярная медицина. – 2018.– Т. 16, №16. – С. 56-59.132тор [103]. Тем не менее данное предположение требует дальнейшего подтверждения.Результатом описанного выше оксидативного стресса и последующим звеном патогенетических изменений становится не апоптоз, а нарушение функциигладкомышечных клеток и фибробластов. Тканевыми маркерами этих функциональных изменений считается увеличение экспрессии матриксных металлопротеиназ, а также снижение их ингибитора TIMP-1 и, следственно, снижение количества зрелого коллагена I типа и значительное увеличение юного коллагена IIIтипа, а также снижение количества и появление разобщенности эластических волокон. Вышеописанный дисбаланс в межклеточном матриксе и клеточных структурах обусловливает снижение прочности поддерживающих структур тазовогодна и возникающее вторично разобщение и дезорганизацию макроструктур и тканей, что, в конечном счете, ведет к образованию грыжевых ворот и НМТД.
Примечательно, что с большинством описанных выше нарушений удалось справитьсяс помощью воздействия направленной диатермии на ткани влагалища.Полученные результаты исследования биоптатов, взятых после курса терапии, отражают воздействие физиотерапевтического лечения на молекулярную составляющую путем компенсации хронического оксидативного стресса. Нивелированием именно этого звена может быть объяснено устранение дисбаланса впроизводстве коллагена и эластина и упорядочивание архитектоники ультраструктур влагалищной стенки практически до варианта нормы.
При этом открытым остается вопрос продолжительности этого эффекта и выбора оптимальныхсроков хирургической коррекции несостоятельного тазового дна у подобных пациенток.133ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВПроблема НМТД и ПТО остается одним из самых важных вопросов современной гинекологии [84, 105, 123]. Актуальность проблемы обусловлена высокойраспространенностью НМТД и пролапса гениталий среди женщин, по даннымразных авторов она составляет от 34,1 до 56,3%. Важно отметить, что 15% от такназываемых «больших» гинекологических операций приходится на вмешательства по поводу коррекции НМТД, занимая 3 место в структуре показаний к оперативному лечению после доброкачественных опухолей и эндометриоза [21].Так, в Российской федерации проблемой НМТД страдают до 30% женщин,в Бразилии приблизительно 27% [77], в США — до 23,7% [58, 69], в то время какв Китае и Дании несколько больше — до 43% [72, 100].
Согласно прогнозу ВОЗ, к2030 году приблизительно 63 млн женщин в мире будут страдать от НМТД и пролапса гениталий [14].НМТД и развивающееся вслед за ней опущение тазовых органов не могутне влиять на другие системы организма и проявляются различными симптомамисо стороны кишечника (обструктивная дефекация или недержание кала), мочевыводящих путей (стрессовое недержание мочи, ургентное недержание мочи, затрудненное мочеиспускание), сексуальными нарушениями, что приводит к ухудшению качества жизни [33, 82, 104].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
