Диссертация (1173211), страница 38
Текст из файла (страница 38)
По нашим данным,более выраженная степень лимфоидной инфильтрации как в подлежащейстроме, так и непосредственно в опухоли, имела место именно у пациентов сналичием вирусных (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ 1 и 2 типов, ВПЧ высокогоонкогенного риска) ДНК в опухоли, равно как и наличие выраженногокойлоцитоза [175]. Кроме того, наличие ДНК ВЭБ в опухоли в нашемисследовании коррелировало с выраженностью рассеянной лимфоиднойинфильтрации как в подлежащей строме (R=0,326, p=0,006), так и в опухоли(R=0,348, p=0,003), и периваскулярной инфильтрацией (R=0,288, p=0,019)[175].
Так, Chuang KL и соавторы указывают на высокие коррелятивныесвязи между низкой дифференцировкой опухолевого процесса у пациентовнемышечноинвазивным раком мочевого пузыря и большим количствомвирусных ДНК ВЭБ в опухолевой ткани. При этом, по мнению авторов,количество рецидивов не зависит от количественных параметров ДНК ВЭБ уэтой категории больных [150]. Другие авторы указывают на влияние ВЭБинфекции на прогрессию уротелиальной карциномы [46].По нашим данным, определяется тенденция к увеличению степенивыраженности лимфоидно-плазмоцитарного инфильтрата в зависимости отналичия вирусных ДНК в опухолевой ткани и степени дифференцировкиопухоли.
У пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой тканиколичество лимфоцитов, рассеянных в строме, граничащей с опухолью,лимфоцитов в опухолевой ткани было статистически достоверно выше, чем упациентов с их отсутствием. Если рассматривать степень дифференцировки257опухоли, то количество лимфоцитов, как рассеянных в строме, так и вопухолевойтканибылодостоверновышеупациентовснизкодифференцированным процессом.Подобные данные получили Li Z. и соавт., которые выявиликоррелятивныесвязимеждуэкспрессиейPD-L1,лимфоиднойинфильтрацией, наличием ВЭБ –инфекции, плохим прогнозом течения ракажелудка.Авторыпредлагаютиспользоватьстепеньлимфоиднойинфильтрации в качестве независимого фактора прогноза положительногоответанаиспользованиеанти-PD-L1терапии[130].Высокаявнутриопухолевая экспрессия PD-L1 у пациентов с ВЭБ-ассоциированнымраком желудка коррелирует с неблагоприятным течением опухолевогопроцесса и снижением раково-специфичной выживаемости, тогда какэкспрессия PD-L2, наоборот,, свидетельствует о хорошем прогнозе [177].
*Мы предположили, что латентная вирусная инфекция при ракемочевогопузыря(ВЭБ,ЦМВ,ВПЧвысокогоонкогенногориска)ассоциирована с повышением экспрессии PD-L1. Морфологические признакивирусной инфекции, такие, как очаговая гиперплазия лимфоидной ткани (3б),периваскулярная инфильтрация (3б), наличие лимфоцитов в опухоли (3б),койлоцитоз (3б) могут быть прогностическими факторами положительнойэкспрессии PD-L1. При этом, выраженность лимфоидной инфильтрации ицитопатических изменений могут присутствовать как у пациентов смышечноинвазивным, так и с немышечноинвазивным раком мочевогопузыря, что делает целесообразным применение ингибиторов контрольныхточек в обоих случаях в качестве патогенетической терапии. Учитывая всевышеизложенное, из группы пациентов ретроспективного анализа мывыбрали гистологический материал 10 больных с наличием выраженногокойлоцитоза (2-3б), периваскулярной (2-3б) и очаговой инфильтрации (2-3б),наличием лимфоцитов в опухоли (2-3б), наличием лимфоцитов, рассеянных встроме (2-3б), и оценили экспрессию PD-L1.*Данные опубликованы в статье- Косова И.В.
Экспрессия PD-L1 при раке мочевого пузыря на фоне хроническойгерпесвирусной инфекции: результаты пилотного исследования / И.В. Косова, О.Б. Лоран, Л.А. Синякова др //Фарматека.- 2018.-№ 6 (359). -C. 98-103.258Из 10 больных (9 мужчин и 1 женщина, средний возраст 67,8±4,5) у 8был инвазивный рак мочевого пузыря, у 6 - рецидивный процесс, у одногобольного - положительные лимфоузлы. Экспрессия PD-L1 более 1% былаобнаружена у 8 пациентов (один пациент был полностью отрицательным,другой - 0,5%). Экспрессия PD-L1 в ТC (опухолевых клетках) составилаболее 1% (от 1,5% до 29,4%) у 4 больных, в IC (иммунных клетках) - более1% у 8 больных (от 2% до 7%).Представляем данные пациента С., 64 лет, T1N0M0G3, ТУР от 07.03.2014,рецидив от 06.2014.
При морфологическом исследовании выявлены выраженныеизменениялимфоцитарно-плазмоцитарногоинфильтрата(рис.122-124),цитопатические изменения (рис.125). Экспрессия PD-L1 в TC составила 12%, в IC - 7%(рис. 126-127).Рис.122.Фрагментуротелиальнойкарциномы(УК)спризнакамикаплевидной инвазии в подслизистом слое (отмечены стрелками очагиинвазивного роста) и выраженным лимфоцитарным инфильтратом (лф) сформированием фолликулов в строме. Окраска гематоксилин-эозин.
Ув.х40259Рис.123. Фрагмент уротелиальной карциномы (УК) с участком подлежащейстромы с большим количеством сосудов (с), с выраженной периваскулярнойлимфоцитарнойинфильтрацией(обозначенастрелками).Окраскагематоксилин-эозин. Ув.х4Рис.124.Фрагментвыраженногоуротелиальнойкойлоцитозакарциномы(обозначен(УК)стрелками)спризнакамииобильнымвоспалительным инфильтратом с преобладанием эозинофилов и лимфоцитов(эф+лф).
Окраска гематоксилин-эозин. х10260Рис.125. Фрагмент уротелиальной карциномы с большим количествомвнутриядерных включений в клетках опухоли (обозначены стрелками),лимфоцитарным инфильтратом (лф) и патологическими митозами (пм).Окраска гематоксилин-эозин.ув. х40Рис.126. Ткань уротелиальной карциномы (ук) с подлежащей стромой (с) ипризнаками выраженной экспрессии PDL (указана стрелками).
Полноемембранное окрашивание фрагментов опухоли в очаге инвазии (выраженнаястепень экспрессии). ИГХА. Ув.х4.261Рис.127. Умеренная степень экспрессии PDL в клетках уротелиальнойкарциномы (ТС), в лимфоцитарном инфильтрате (IC), в строме опухоли.ИГХа.По нашему мнению, экспрессия PD-L1 у пациентов с уротелиальнойкарциномой связана с наличием латентной вирусной инфекции, в частности,с наличием ВЭБ как в моноинфекции, так и в сочетании с другими герпесвирусами (ЦМВ) и ВПЧ высокого онкогенного риска. Степень выраженностиэкспрессии этого маркера ассоциирована со степенью выраженностиизменений лимфоцитарно-плазмоцитарного инфильтрата как проявленияВЭБ и ЦМВ инфекциие и цитопатическими изменениями как проявленияВПЧ инфекции.
По всей видимости, именно этой категории больныхпоказано проведение терапии с использованием препаратов анти-PD-L1,однако требуется продолжение исследования.6.4.Клинико-патогенетическоепредставлениероливирусоввонкогенезе рака мочевого пузыря.Суммируя все вышеизложенное, мы попытались систематизироватьпоказатели пролиферативной активности, факторов апоптоза, ростовых262факторов,показателейметастатическойактивностиопухолиинеоангиогенеза у пациентов с налиием вирусных ДНК в ткани опухоли.Сводныеданныеэкспрессииосновныхисследуемыхпоказателейвзависимости от стадии процесса, степени анаплазии, полифокальностипоражения, рецидивного характера опухолевого процесса у пациентов сприсутствием вирусных ДНК в ткани опухоли представлены на рисунке 128.Рис.128.
Уровень экспрессии маркеров апоптоза, пролиферации, ростовыхфакторов, маркеров ангиогенеза в зависимости от стадии опухолевогопоражения, степени анаплазии, множественного и рецидивного характерапоражения у пациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани.263Как представлено на рисунке 131, обратные корреляции полученымежду стадией процесса и экспрессией Ki67, при этом у пациентов сналичием только ДНК ВЭБ корреляционная зависимость усиливается.
Такаяже тенденция наблюдается и при наличии позитивных лимфоузлов.Пролиферативная активность у этой группы пациентов выше при одиночныхопухолях.Такиежекорреляционныесвязиполученыиприпервичном/рецидивном поражении мочевого пузыря.Экспрессия Bcl-2 у пациентов этой категории больных обратнокоррелировала со стадией процесса, единичной опухолью, с первичнымхарактером поражения. Положительные корреляции имели место состепенью анаплазии. Высокая корреляция получена между наличием ДНКВПЧ высокого онкогенного риска и экспрессией Bcl-2.Особое значение в вирусном онкогенезе придается неоангиогенезу. Вгруппе пациентов с наличием вирусных ДНК мы выявили высокиекоррелятивные связи между наличием экспрессии CD31 и ДНК ВЭБ,степенью анаплазии. Таким образом, по мере развития опухолевого процесса,экспрессия факторов ангиогенеза повышается у этой категории больных.УпациентовсналичиемвирусныхДНКмыневыявиликорреляционных связей между экспрессией CD31 и стадией процесса, тогдакакобщеечислососудовкоррелировалосналичиемпозитивныхлимфоузлов, степенью анаплазии, обратная корреляция имела место приединичном характере поражения.
Коррелятивные связи между экспрессиейCD31 и наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани статистическидостоверно высокие.Если рассматривать факторы адгезии, то в нашем исследованииэкспрессия CD44 была несколько выше у пациентов с наличием вирусныхДНК в опухолевой ткани, при этом имела место обратная корреляция междуэкспрессией CD44 и степенью анаплазии и единичным характером264поражения.
По всей видимости, метастатический потенциал опухолей у этойкатегории больных не зависит от множественности поражения и возможендаже при высокодифференцированных опухолях.Определены высокие коррелятивные связи между уровнем нуклеарныхантител к ВЭБ, анти-ВЭБ IgG-EBNA и экспрессией CD44, равно как и вгруппе с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани.Мы получили высокие коррелятивные связи между фактором ростаEGFR и степенью анаплазии.Получены статистически достоверные высокие коррелятивные связимежду уровнем анти-ВЭБ IgG-VCA и экспрессией EGFR как у пациентов сотсутствием вирусных ДНК, так и у пациентов с наличием вирусныхДНК в опухолевой ткани, у пациентов, у которых в опухолевой ткани былвыявлен ВЭБ, уровень корреляции выше.
Выявлены высокие коррелятивныесвязи между экспрессией EGFR и уровнем p53 и Ki67, что подтверждаетзначимость этого маркера в онкогенезе рака мочевого пузыря. Одним изпредложенных механизмов развития ВЭБ-ассоциированного канцерогенезаявляется тот факт, что ВЭБ под воздействием факторов внешней среды(курения, приема острой, соленой пищи и т.д.) может индуцировать ядернуюаккумуляцию EGFR и IL-6–опосредованную активацию STAT3, (cигнальныйбелок и активатор транскрипции 3), приводящих, в конечном итоге, кобразованию 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (8-оксо-dG), который, в своюочередь, и повреждает ДНК клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
