Диссертация (1173211), страница 39
Текст из файла (страница 39)
Подобные изменения были получены упациентов с назофарингеальной карциномой [178]. Rebouissou S. и соавт.указывают на целесообразность использования анти-EGFR препаратов упациентов с мышечноинвазивным раком мочевого пузыря базальногофенотипа [179]. В качестве иммунной терапии рака мочевого пузыря с цельюактивации T-клеток Ma и соавторы использовали специфические антитела,направленныенаинактивациюEGFRиHer2.Авторыполучилиобнадеживающие результаты [178]. Супрессиия EGFR (miR-202) уменьшает265пролиферативную активность уротелиальных клеток, инвазивность имиграционную способность опухолевых клеток мочевого пузыря [180].Таким образом, полученные нами данные, указывают на то, что у пациентов,особенно с наличием ВЭБ в опухолевой ткани и высокими уровнямианти-ВЭБ IgG-VCA, возможно применение препаратов, ингибирущихEGFR, как патогенетически обоснованной противоопухолевой терапии*.Немаловажную роль играет способность инфицированных клетокуклоняться от иммунной атаки макроорганизма.
Экспрессия PD-L1 упациентов с наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани, а также упациентов с наличием морфологических признаков ВЭБ и ЦМВ инфекцииболее 1% выявлена у 9 из 10 пациентов в обеих группах.Наоснованииполученныхнамиданныхиммуноферментных,морфологических и иммуногистохимических и молекулярных методовисследования, мы разработали клинико-патогенетическое представление ороли вирусов в онкогенезе рака мочевого пузыря. Данные представлены нарисунке 129.________________________________________________*Данные опубликованы в статье- Косова И.В. Иммуногистохимические аспекты рака мочевого пузыря на фоне вируснойинфекции / И.В.
Косова, О.Б. Лоран, Л.А. Синякова и др.// Онкоурология.- 2018.- Т. 14.- № 2.- С. 142-154.266Рис.129.Клинико-патогенетическоепредставлениероливирусоввонкогенезе рака мочевого пузыря.Такимобразом,суммируявсевышеизложенное,можноконстатировать, что у пациентов, страдающих раком мочевого пузыря иналичием вирусных ДНК в опухолевой ткани, наличием хронической герпеси ВПЧ-вирусной инфекции, имеет место повышение пролиферативнойактивности и снижение апоптоза на этапе “премалигнизации”. По мерепрогрессии опухоли происходит активизация факторов ангиогенеза, адгезии,факторов роста.
Все процессы текут на фоне способности инфицированныхвирусами опухолевых клеток уклоняться от иммунного ответа и вторичнойиммуносупрессии, латентного воспаления. Характерной особенностьюданной категории больных является выраженная лимфоидная инфильтрациястромального компонента и микроокружения опухоли, а также наличиецитопатических изменений. Таким образом, наличие герпес- и ВПЧвирусных инфекций в виде моно- инфекции, но чаще в виде микстинфекции,являютсядостовернымифакторамирискаразвитиярецидива и наличия более инвазивных форм рака мочевого пузыря. У267пациентов с уже имеющейся опухолью мочевого пузыря и развитиемреактивации опухолевого процесса определяется высокая экспрессия СD44как показателя высокого метастатического потенциала опухолевой клетки, ифакторов роста, что также свидетельствует о неблагоприятном теченииопухолевого процесса уже на фоне реактивации вирусной инфекции.6.5.
Оценка экспрессии LMP-1.Латентный мембранный белок (LMP1), кодируемый одноименнымгеном вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), играет чрезвычайно важную роль впатогенезе ряда злокачественных неоплазий, что обусловлено свойствамиэтого вирусного онкобелка.
В частности, LMP1 обладает способностьютрансформировать в-лимфоциты человека in vivo и in vitro, а такжефибробласты грызунов (Rat-1) in vitro, введение которых бестимусныммышам приводит к возникновению опухолей. Кроме того, экспрессиюонкобелка часто обнаруживают в ВЭБ-ассоциированных опухолях на уровнеДНК и постоянно на уровне РНК. LMP1, оказывая плейотропное действие,участвует в передаче многочисленных внутриклеточных сигналов, активируямногие из них.
Он также участвует в ингибировании ключевых опухолевыхсупрессоров, оказывает существенное влияние на пролиферацию, апоптоз,морфологические изменения инфицированных клеток, приводя в конечномсчете к их трансформации [177].Десяти больным с ВЭБ (+) раком мочевого пузыря было определеноналичие LMP1, однако ни в одном случае в представленных срезахопухолевой ткани экспрессии этого белка выявлено не было. Подобныеданные получили Loretta Fiorina и соавт. (2014), которые также не получилипри иммуногистохимическом исследовании экспрессии LMP-1 при ракекишечника, в то время как была обнаружена экспрессия раннего белкаBZLF1 в нескольких рассеянных плазмоцитах. По мнению авторов, этиданные подтверждают латентность ВЭБ в лимфоидных инфильтратах у268пациентов с опухолью кишечника и говорят о воздействии микроокруженияна свойства опухоли [133].
Кроме того, ряд авторов предполагает, чтоэкспрессияданногопремалигнизации [152].онкогенаопределяетсятольконастадии269ГЛАВА VII. ВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОЙ выодВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИНАбригТЕЧЕНИЕИ ПРОГНОЗРАКАМОЧЕВОГОПУЗЫРЯ.активсиньвзятьвродетарНосительство некоторых вирусных выодинфекций, в том бригчисле активонкогенных,является распространеннымявлениемв популяции.Однако,не бремякаждыйвзятьвродетарвехасиньинфекционный вызопроцесс, обусловленныйприводитквечновыодонкогенными вирусами,маякучетвсегоразвитиюдергопухолевогокипапроцесса.датДействительно,вотропвсеммиревзятьвызораспространенность вирусныхс опухолевымибудетвызоинфекций, ассоциированныхврозьвсегоагентпроцессамигербразличныхядролокализаций,намногофактадреспревышаетвпрокраспространенность соответствующихопухолевыхзаболеваний,в то времябудеттропрапсзвуквозлекак некоторыеканцерогенныевирусысредиактиввзносчутьвсюдуповсеместно распространенырелбудетнаселения, а другиеего персистенцией.торгмодасвязаны с пожизненнойбратькилавремяКроме житотого,всюудвозникновениевпоруракачутьобычновычетпроисходитбудниспустявзятьдесятилетиярелпослесбойпервоначального выборзаражения фактпотенциально трансформирующимсявирусом.есливдоепораЭти вызонаблюдения указываютна темпвовлечение другихфакторовв процессархиввсеговнизузвукопухолевойтрансформации,а также на то, что вирусная инфекциячтобвдоенеобходима,но фонднедостаточна для того,чтобывызватьразвитиепоратягаархивагентадресзаемопухоли.Другими словами, рак - это возможное вторичное следствие,а неболенеизбежныйрезультатЭтот постулат согласуетсясознактивнижевирусной инфекции.базиссиньобщимкоторомуопухолевыйпроцессвызываетсяторгбиномпринципом, согласнодергводплатвзносводнакопленнымии вызоэпигенетическими изменениями.Такимвозлеволюгенетическимиознторгобразом, фондбольшинство естьвирусов учетрака адресчеловека, сбойпо-видимому, фактфункционируютвозлекак биномфакторы, вечнокоторые вездинициируют или способствуютопакгербонкогенному релпроцессув отличиеот абсолютногоонкогенаестьрелкрахвосю[181].
Мы попыталисьбанкжиторассмотретьвозможные фондмеханизмы влияниялатентнойвируснойинфекциина течениеиэтапучетвестиплатвследкрахпрогноз таррака тягамочевого вестипузыря.ядро2707.1. Влияние латентной ладыЭпштейна-Барр вируснойинфекциина течениебудетвдругвехаи прогнозракамочевогопузыря.синькипатарвзносВирус Эпштейна-Барр относится к ладысемейству человеческихгерпесбудетвдругвирусов, он вехаперсистирует в синьклетках кипахозяина в тартечение взносвсей фазжизни.Среди всех пациентов, ладыстрадающих ракоммочевогопузыряибудетвдругвехаобследованныхна наличиевирусныхДНК в опухолевойбольных,синькипатарвзносфазткани (145вестивидуу 49 пациентоввыявленытрувечноношавирусные ДНК в тканивродезаемопухоли), ДНК ВЭБвыявлена в адресбольшинстве впоруслучаев - в плат85,7% (у 42 из 49 учетпациентов).выборСреди пациентов с аносналичием сбойвирусных ДНК в заемопухолевой учетткани, ДНКВЭБбылаадресвыявленакилав68,75%авторслучаеввноь(11/16вос)учетупациентоввдольснемышечноинвазивным ракоммочевогос ВПЧвечноадресзаемпузыря, из них ко-инфекциязвуквыодвысокого онкогенного(59 типа)и ассоциацияДНКчутьладырискаядроархивжитовирусныхфакт(ВЭБ+ЦМВ+ВПЧ (31,52в 2 случаях.В 81,1%случаевестьвремятипы) выявленычтобопакврозьтропэтапопухоли водбыли едванизко- или тарумереннодифференцированными, видупервичными.звукУ больных с темпмышечноинвазивным ракоммочевогопузыряДНК ВЭБвноьбудниболебыла выявленав 16 нижеслучаях (84,2%),при этомв двухслучаяхимелаознопакпораплатвноьбудтозаемместосинько-инфекция биржа(ВЭБ+ЦМВ, ВЭБ +ВПЧ66 тип).При этом,такжевэтапвноьвездбазисторгбольшинстве случаевопухолихарактеризовалисьнизкойи умереннойаносвездводрапскилаплатдифференцировкой кипа(87,5%), крахпервичным авнспроцессом.звукНами выявлены повышенные титрывитокфазпротивовирусных волюантител к ВЭБ упациентов, страдающихпузыря.Статистическизначимыхархивношараком мочевогоупорплатознмаякгербизменений еслиуровня заемантител к ВЭБ в времязависимости от полаи возрастамы невнизучутьаносвыявили.
вследУровень водантител был ядровыше у вкругпациентов с вследналичием взносвирусных ДНКчтобв опухолевойналичиеу этойкатегориибольныхвидувыборткани, что подтверждаеттягавродеестьвдругеслиактивной ознвирусной вызоинфекции. В вдольостальных темпслучаях активимеет гербместо возлехроническаячтоблатентная вируснаяинфекция,ядротарфазхарактеризующаясянижеповышениемунизвуровнявроденуклеарных, дергкапсидных вкругантител.взять271Уровень противовирусных к ВЭБ антителбыл измывыше у бремябольных седварецидивным характеромопухоли,высокойстепеньювсегонравбратьсиньношаанаплазии и высокойедвафондстадиейпроцесса,наличиемвирусныхДНК в опухолевойткани.рапсбратьзвуквехаводчтобладыБелковострой фазывыявленоне лювобыло.
ЗначительноеповышениеIgG к раннемучтобвдольболеучетядробиржаантигенубылоу бремяпациентов с неблагоприятнымтечениемпоравдольвремявыявленоторгвпрокопухолевоготроппроцессачуть(высокаястепеньеслинижезлокачественности,бригбыстроеозннаступлениерецидива,пествдоевосюраспространенность процесса).братьПо данным проведенного намистатистическогоанализа(ROC-анализ,вродеаносчтобдерево классификаций) полученыстатистическидостоверныеданныерискавкругархивсиньплатврозьразвития болерецидива тропопухолевого процессау фактпациентов с вызоуровнем авторнуклеарныхпестедваантител к ВЭБ ядровыше 134 ед/мл.По даннымдиаграммыКаплана-Мейера,мывтроевестиагентвездвсюдувидим развитиерецидивныхформракамочевогопузыряв течение65 мес.впроквитоквпорусбойбратьпораагентгербрелнаблюдения у пациентовс уровнемнуклеарныхантителвыше134 ед/млучетпорачтобмодавидувзносвиду(р=0,0067), ношаособенно в едватечение крахпервых 20 дергмесяцев банк(Рис.130.)естьCumulativ e Proportion Surv iv ing (Kaplan-Meier)CompleteCensored100%anti EBV Ig-EBNA < 134anti EBV Ig-EBNA > 134Cumulative Proportion Surviving80%60%40%20%0%020406080100120140Время наблюдения, мес.Рис.130.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
