Диссертация (1173073), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Чем выше прочность связи O-H в феноле, тем ниже егоантиоксидантная активность. Разрыв связи описывается уравнением (2):ArO-H → ArO· + H·(2)Таким образом, прочность связи D(ArO-H) вычисляется как разность теплотобразования продуктов разрыва связи и теплоты образования исходногосоединения (3):D(ArO-H) = ΔHf˚ (ArO·) + ΔHf˚ (H·) - ΔHf˚ (ArO-H)(3)Стандартные теплоты образования веществ могут быть рассчитаны сиспользованием методов квантовой химии. В работе [153] показано, чтоиспользование полуэмпирического метода PM6 дает приемлемую точностьрезультатов.Нами был проведен расчет энергии диссоциации связи O-H для рядаполученных продуктов (6-9, 16-20, 26, 65 и 73), исходных фенолов (2,4-ди-трет-63бутилфенола 2, тимола 14, 2,3,5-триметилфенола 15 и пирокатехина 24) и ионолаполуэмпирическим методом PM6.
Данные представлены в Таблице 4.Таблица 4 – Энергии диссоциации связи ArO-H в фенолахСоединениеD(ArO-H),кДж/мольD(ArO-H),СоединениекДж/моль1345,214343,16346,415326,87348,116329,78372,017328,449345,618329,36*333,519330,124302,520328,926318,065396,2Ионол315,575420,9* - без учета водородной связиСогласно полученным данным, введение лактамометильного фрагмента ворто-положение к гидроксильной группе 2,4-ди-трет-бутилфенола 1 повышаетэнергию разрыва связи О-Н из-за образования водородной связи междугидроксилом и карбонильной группой лактама.
Отметим, что увеличение размерацикла лактама приводит к увеличению прочности связи. Замена кислорода насеру в карбонильном фрагменте приводит к резкому увеличению прочностисвязи. Схожая картина наблюдается для пирокатехина 24. Незамещенныйпирокатехин проявляет сильные антиокислительные способности, так как припотере водорода одной из гидроксильных групп образующийся радикалстабилизируется водородной связью, образующейся за счет второй ОН-группы ворто-положении. Введение фрагмента фталимида в ароматическое кольцо, повидимому,препятствуетобразованиюводороднойсвязи,чтопонижаетактивность продукта 26 в сравнении с пирокатехином. Для тимола 14 зависимость64обратная. Введение лактамометильного фрагмента в его молекулу понижаетэнергию диссоциации связи ArO-H примерно на 15 кДж/моль, и повышаетантиоксидантную активность, при этом размер цикла не оказывает существенноговлияния.Нами была изучена антиокислительная активность ряда продуктов в опытепоразложениюгидропероксидакумола(ГПИПБ)[154].Дляоценкиантиокислительной способности описываемых соединений проводили разложениегидропероксида в кумоле при температуре 80˚С в течение 4-х часов.Кинетические кривые разложения ГПИПБ в растворе кумола в присутствииКонцентрация ГПИПБ,масс.
%описываемых соединений представлены на Рисунке 13:3.0Безприсадки2.5672.081.5161.0180.506012018024026Время, мин.Рисунок 13 – График зависимости концентрации гидропероксидаизопропилбензола в зависимости от времени в присутствии синтезированныхсоединенийКак видно из графика, все испытанные вещества способствуют ускорениюразложения ГПИПБ. Лучшим антиокислительным эффектом обладает 1-(4гидрокси-5-изопропил-2-метилбензил)азепан-2-он18.Скоростьразложенияпероксида в присутствии 1-(2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)азепан-2-она 8выше, чем в присутствии остальных соединений, но после одного часа нагреванияразложение пероксида замедляется.65Ещеоднимспособомисследованиявеществнапроявлениеимиантиокислительной активности является циклическая вольтамперометрия [155].
Вданной работе были изучены окислительно-восстановительные свойства рядацелевых соединений, а также распространенного промышленного антиоксидантаионола для сравнения, результаты представлены в Таблице 5:Таблица 5 – Потенциалы окисления (Е1, Е2, Е3) целевых веществ и ионолаСоединениеЕ1, ВЕ2, ВЕ3, В61,3--81,25--160,91,35-201,291,71-260,371,131,54651,55--ионол1,45--Результаты испытаний показывают, что все целевые соединения имеютпотенциал окисления ниже или сравнимый с таковым у ионола, чтосвидетельствует об их высокой антиокислительной активности.Полученные экспериментальные данные коррелируют с результатамиквантовохимических расчетов.2.5.
In silico исследования биологической активностиПрименение компьютерного моделирования биологического действияновых веществ, базирующееся на взаимосвязи «структура-активность» (SAR),позволяет определить потенциальную возможность их применения и сократитьзатраты на проведение скриннинговых биологических испытаний.Компьютерный прогноз биологической активности для исследуемыхсоединений был выполнен с помощью доступных онлайн-сервисов. Возможные66терапевтическиеэффектыимеханизмыдействиябылипредсказанысиспользованием программы PASS Online [156; 157], а величины остройтоксичности для крыс LD50 были определены программой GUSAR Online [158].Исходя из полученных данных (Таблица 6), полученные соединения могутпроявлять антидискинетическую, сердечнососудистую, нейропротекторную иноотропнуюактивности.Некоторыепредсказанныемеханизмыдействия(антагонист нейротрансмиттеров, антагонист обратного захвата нейромедиаторов)также связаны с нейропротекторным и ноотропным эффектами.
Таким образом,исследуемые соединения могут проявлять широкий спектр биологическойактивности.Таблица 6 – Результаты прогноза терапевтических эффектов и механизмовдействия (PASS Online) и значения LD50 острой токсичности крыс (GUSAROnline)№соединения6терапевтическихТоп-5 прогнозируемых механизмовэффектов сдействия с вероятностью> 50%вероятностью> 50%значения LD50 вмг/кг, типвведения, класстоксичности*АнтидискинетическийСтимулятор поляризации клеточнойПротивоишемическиймембраны677, IP, 5 класс(церебральный)Стимулятор целостности мембран61, IV, 4 классПротивоукачивающийИнгибитор пероксидазы липидов643, PO, 4 классАнтипсихотическийСтабилизация мембран слизистых тканейSC - out of ADАнтимиопатическийАнтагонист нейромедиаторовАнтидискинетическийПротивоишемический7ПрогнозируемыеТоп-5 прогнозируемых(церебральный)ПротивоукачивающийАнтипсихотическийАнтигипоксическийСтимулятор поляризации клеточноймембраныСтабилизация мембран слизистых тканейИнгибитор пероксидазы липидовИнгибитор нейромедиаторовИнгибитор глюкан-эндо-1,6-бетаглюкозидазы563, IP, 5 класс62, IV, 4 класс821, PO, 4 классSC - out of AD67Продолжение таблицы 68АнтидискинетическийСтимулятор поляризации клеточнойПротивоишемическиймембраны639, IP, 5 класс(церебральный)Стабилизация мембран слизистых тканей48, IV, 4 классАнтипсихотическийИнгибитор пероксидазы липидов888, PO, 4 классПротивоукачивающийСтимулятор целостности мембранSC - out of ADАнтиневралгическийАнтагонист нейромедиаторовАнтидискинетическийАнтигипоксический9АнтипсихотическийПротивоишемический(церебральный)Ноотропный16Стимулятор поляризации клеточноймембраныСтимулятор целостности мембранАнтагонист тромбоксановых рецепторовСпазмолитическийСтабилизация мембран слизистых тканейНоотропныйНейромышечный блокатор ацетилхолинаАнтигипоксическийСтимулятор целостности мембранАналептическийСтимуляция функции почек(церебральный)НоотропныйСпазмолитическийАналептический750, IP, 5 класс54, IV, 4 класс589, PO, 4 классSC - out of ADИнгибитор пероксидазы липидовСнижение проницаемости мембранПротивоишемический18нейромедиаторовФибринолитическийФибринолитический17Ингибитор обратного захватаСнижение проницаемости мембранСтабилизация мембран слизистых тканейНейромышечный блокатор ацетилхолинаСтимуляция функции почекАнтагонист нейротрасмиттеровФибринолитическийСнижение проницаемости мембранСпазмолитическийСтабилизация мембран слизистых тканейНоотропныйИнгибитор убихинол-с-редуктазыАналептическийНейромышечный блокатор ацетилхолинаАнтидискинетическийСтимулятор целостности мембран321, IP, 4 класс44, IV, 4 класс797, PO, 4 классSC - out of ADIP - out of AD42, IV, 4 класс865, PO, 4 классSC - out of ADIP - out of AD47, IV, 4 класс1012, PO, 4 классSC - out of AD68Продолжение таблицы 6ФибринолитическийНоотропный19СпазмолитическийПротивозудныйАнтидискинетическийПротивосеборейныйАнтигипоксическийАнтидискинетический26Противоишемический(церебральный)СердечнососудистыйаналептикИнгибитор обратного захватанейромедиаторов590, IP, 5 классСнижение проницаемости мембран34, IV, 3 классУсиление экспрессии APOA1PO - out of ADСтимуляция функции почекSC - out of ADСтабилизация мембран слизистых тканейСтимулятор целостности мембранИнгибитор глутатион-тиолэстеразы842, IP, 5 классСубстрат CYP2C12213, IV, 4 классИнгибитор1068, PO, 4 классаспульвинондиметилаллилтрансферазы1606, SC, 5 классИнгибитор арилацетонитрилазыИнгибитор пероксидазы липидовНейромышечный блокатор ацетилхолина28АналептическийИнгибитор CDP-КардиопротекторныйглицерилглицерофосфотрансферазыОбщий анестетикСтимулятор поляризации клеточноймембраны578, IP, 5 класс93, IV, 4 класс652, PO, 4 классSC - out of ADИнгибитор альдегидоксидазыИнгибитор пероксидазы липидовНейромышечный блокатор ацетилхолина30АналептическийСтимулятор поляризации клеточнойКардиопротекторныймембраныОбщий анестетикИнгибитор CDPглицерилглицерофосфотрансферазы387, IP, 4 класс57, IV, 4 класс343, PO, 4 классSC - out of ADИнгибитор альдегидоксидазыАнтигипоксическийСердечнососудистый39аналептикПротивосеборейныйФибринолитическийНоотропныйСтимулятор целостности мембранИнгибитор глюкан-эндо-1,6-бетаглюкозидазыCYP2C12 substrateСнижение проницаемости мембран732, IP, 5 класс80, IV, 4 класс337, PO, 4 класс606, SC, 4 класс69Продолжение таблицы 64244АнтигипоксическийСтимулятор целостности мембранАнтидискинетическийИнгибитор глюкан-эндо-1,6-бета-IP - out of ADФибринолитическийглюкозидазы96, IV, 4 классСердечнососудистыйСнижение проницаемости мембранPO - out of ADаналептикАнтагонист нейромедиаторов1238, SC, 5 классНоотропныйСтимуляция функции почекАнтидискинетическийСтимулятор целостности мембранАнтигипоксическийИнгибитор глюкан-эндо-1,6-бета-IP - out of ADФибринолитическийглюкозидазы115, IV, 4 классСердечнососудистыйСнижение проницаемости мембран193, PO, 3 классаналептикАнтагонист нейромедиаторов1070, SC, 5 классНоотропныйСтимуляция функции почекИнгибитор глюкан-эндо-1,6-бета-46АнтигипоксическийглюкозидазыАнтидискинетическийСтимулятор целостности мембран967, IP, 5 классФибринолитическийИнгибитор рибулозы-фосфат-3-127, IV, 4 классНоотропныйэпимеразы205, PO, 3 классСердечнососудистыйСнижение проницаемости мембран395, SC, 4 классаналептикИнгибитор NADPH-цитохром-c2редуктазыФибринолитическийАнтипсихотический50АнтигипоксическийПротивоишемический(церебральный)Ноотропный53Ингибитор глюкан-эндо-1,6-бетаглюкозидазыИнгибитор глутатион-тиолэстеразыИнгибитор рибулозы-фосфат-3эпимеразыИнгибитор NADPH-цитохром-c2-IP - out of AD203, IV, 4 класс431, PO, 4 класс705, SC, 4 классредуктазыАнтигипоксическийСтимулятор целостности мембранСердечнососудистыйИнгибитор глюкан-эндо-1,6-бета-694, IP, 5 классаналептикглюкозидазы112, IV, 4 классНоотропныйСтимулятор поляризации клеточнойPO - out of ADАнтидискинетическиймембраны457, SC, 4 классАналептическийИнгибитор глутатион-тиолэстеразы70Продолжение таблицы 6АнтигипоксическийСердечнососудистый54аналептикНоотропныйАнтидискинетическийПротив облысения66Ингибитор глюкан-эндо-1,6-бетаглюкозидазыСтимулятор поляризации клеточноймембраныСнижение проницаемости мембран76SC - out of ADФибринолитическийИнгибитор пластохинол-пластоцианин-33, IV, 3 классПротивовоспалительныйредуктазы887, PO, 4 классСтабилизация мембран слизистых тканейSC - out of ADПротивопсориазный708, IP, 5 классИнгибитор алкан-1-монооксигеназы69, IV, 4 классНейромышечный блокатор ацетилхолина707, PO, 4 класс300, SC, 4 класс589, IP, 5 классПротивоишемическийИнгибитор синтеза лейкотриенов84, IV, 4 класс(церебральный)Антагонист тромбоксана В2790, PO, 4 классПротивопсориазный74279, PO, 3 классАнтагонист нейромедиаторовПротивовоспалительный6987, IV, 4 классIP - out of ADОбезболивающий68IP - out of ADИнгибитор убихинол-с-редуктазыПротивовоспалительный67Стимулятор целостности мембранНоотропныйАнтидискинетическийSC - out of ADСтабилизация мембран слизистых тканейИнгибитор пероксидазы липидовАнтагонист нейромедиаторов600, IP, 5 класс66, IV, 4 класс649, PO, 4 класс805, SC, 4 классФибринолитическийСтабилизация мембран слизистых тканейIP - out of ADПротивоэкземныйСтимуляция функции почек31, IV, 3 классАналептическийИнгибитор убихинол-с-редуктазы1031, PO, 4 классПротивоязвенныйИнгибитор гастринаSC - out of ADАгонист интерлейкина 2412, IP, 4 классНейромышечный блокатор ацетилхолина36, IV, 3 классСтимуляция MAP-киназы1034, PO, 4 классИнгибитор алкан-1-монооксигеназыSC - out of AD-71Продолжение таблицы 6Стабилизация мембран слизистых тканейНоотропный77Агонист интерлейкина 2АнтимиопатическийАнтидискинетическийПротивоукачивающийИнгибитор пероксидазы липидовСнижение проницаемости мембранСтимулятор поляризации мембран525, IP, 5 класс31, IV, 3 класс498, PO, 4 классSC - out of AD*IP - Внутрибрюшинный путь введения; IV - Внутривенный путь введения; PO пероральный путь введения; SC - подкожный путь введения; out of AD соединение вне области применимости QSAR модели.Для большинства соединений прогнозируется ноотропный эффект испособность воздействовать на метаболизм нейромедиаторов, что объясняетсялибоналичиемвструктуремолекулфрагментапирролидонаили4-фенилпирролидона, либо структурным подобием таких фармакофорных групп.Наличие антигипоксического эффекта определяется как наличием фенольнойгруппы в целевых соединениях, так и лактамов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
