Диссертация (1173073), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Увеличениевремени реакции для двух последних фенолов приводило к значительному39увеличению осмоления реакционной массы; для 2,3,5-триметилфенола 15 такженаблюдалось образование незначительных количеств продукта бис-замещения.Высокуюантиокислительнуюактивность,помимоалкилфенолов,проявляют также многоатомные фенолы.
Это обусловлено электронодонорнымэффектом гидроксильных групп, а в случае соседнего их расположения –стабилизацией образующегося радикала за счет образования водородных связей.Нашипопыткиполучитьлактамсодержащиепроизводныемногоатомныхфенолов, используя систему «хлороформ – TFA», позволили выделить целевыесоединения лишь с небольшим выходом, а в большинстве случаев происходилоосмоление реакционной массы.
Например, взаимодействие резорцина 22 с 1хлорметилпирролидин-2-ономпривело10кобразованиюпродуктабис-замещения с низким выходом (Схема 3):OHONOH+OH22NOCF3COOHOHCHCl3CH2ClN10O23: 21%Схема 3Для пирокатехина 24 удалось осуществить взаимодействие с другималкилирующим реагентом – производным фталимида 25 (Схема 4):OHOHOOHOHN+CH2OHCF3COOHCHCl3OO242526: 32%Схема 4NO40Выход целевого соединения также был невысоким. В отличие отописанного в литературе [53] соединения, представляющего собой продуктзамещения по четвертому положению, при проведении реакции в хлороформебыл получен продукт замещения по третьему положению.
Объяснение этомуможно дать с помощью квантовохимических расчетов (Раздел 2.2). Отметим, чтониалкилфенолы1,ни14-15,резорцинв22реакциюсN-гидроксиметилфталимидом 25 не вступали. С резорцином были попыткиполучить целевой продукт при проведении реакции в хлороформе (катализаторTFA), метаноле (катализатор – соляная кислота), спирте (катализатор – солянаяили трифторуксусная кислоты) и в водно-спиртовых смесях (катализатор –уксусная кислота).
В случае 2,4-ди-трет-бутилфенола 1 мы пытались осуществитьвзаимодействие реагентов в хлороформе и в ледяной уксусной кислоте, нореагенты не вступали в реакцию (контроль велся с помощью ТСХ).Однаконамибылполученрядпродуктовизванилина27–формилированного производного метилированного пирокатехина (Схема 5):OOHHR1n+NOCH3CH2OHOCF3COOHCHCl3OOCH3NOHOH27n2, 4, 5R128: R1=-H, n=1 (40%)29: R1=-H, n=3 (32%)30: R1=-Ph, n=1 (69%).Схема 5Литературные данные [125] показывают, что многоатомные фенолы всильнокислых средах вступают в побочные реакции самоконденсации. Так,например, при кипячении флороглюцина 31 в соляной кислоте получаетсяфлороглюцид 32 (Схема 6).
Можно предположить, что протекание подобныхпобочных реакций снижает выход или делает невозможным получениепроизводных многоатомных фенолов в указанных условиях.41OHOHOHHClOH2HOOHHO31OH32Схема 6В работе Айнгорна [43] описывается амидоалкилирование пирокатехина вэтаноле или в воде с использованием соляной кислоты как катализатора. Припопыткеосуществитьвзаимодействиепирокатехина24вэтанолеилиизопропаноле с лактамометилирующим реагентом при катализе соляной кислотойнаблюдалось осмоление реакционной массы. Так как побочные реакцииосмоления ускоряются при проведении реакции при высокой температуре, мыпопробовали использовать в качестве сравнительно низкокипящего растворителядиэтиловый эфир. Подробные результаты опытов приведены в Таблице 1.Таблица 1 – условия проведения реакции между пирокатехином 24 и 1гидроксиметилпирролидин-2-оном 2РастворительКатализаторВыход, %ИзопропанолTFA-ЭтанолУксусная кислота-АцетонитрилТрифтометансульфокислотаПолимерАцетонитрилTFAПолимерДиэтиловый эфирTFAПолимерВодаСоляная кислотаПолимерТем не менее, проведение реакции в воде очень привлекательно тем, чтоисходные вещества в ней растворимы хорошо, а целевой продукт – плохо,поэтому для его выделения необходимо отфильтровать раствор.
Мы продолжилипоиски подходящих условий получения продуктов лактамометилирования42двухатомных фенолов, и в результате было получено производное резорцина ипирролидона в системе «вода-уксусная кислота». Меньше чем через час нагревареакционнойсмесиначалосьобразованиеосадкацелевогопродукта.Использование каталитических количеств уксусной кислоты позволяет избежатьчрезмерного закисления реакционной среды.
Этот метод оказался крайнеэффективным, было получено 19 новых соединений, представляющих собойлактамометильныепроизводныерезорцинафлороглюцина22,31,метилфлороглюцина 33, пирогаллола 34, салициловой 35, резорциловой 36 игалловой 37 кислот, а также н-пропилгаллата 38 (Схемы 7-10). В качествеалкилирующих реагентов использовались 1-гидроксиметиллактамы (2-5), чтообусловлено лучшей их растворимостью в воде в сравнении с соответствующими1-хлорметиллактамами 10-13. Кроме того, атом хлора в данных соединенияхподвижен, и легко подвержен гидролизу, в ходе которого образуетсяхлороводород, резко снижающий pH среды.Резорцин в этих условиях давал моно-замещенные продукты, а болеереакционноспособныйфлороглюцин–бис-продукты.Метилфлороглюцин,однако, также давал продукты моно-замещения, что объясняется, по-видимому,их низкой растворимостью.OHR1R3OHR2R1CH3COOH+N2ROH1OHn222: R =R = -H;33: R1= -Me, R2= -OH.ONH2O, 80oCCH2OHO2: R3= -H, n=1;R3n39: R1=R2=R3= -H, n=1 (80%);33: R = -H, n=2;4: R3= -H, n=3;40: R1=R2=R3= -H, n=2 (57%);41: R1=R2=R3= -H, n=3 (60%);5: R3= -Ph, n=1.42: R1= -Me, R2= -OH, R3= -H, n=1 (98%);43: R1= -Me, R2= -OH, R3= -H, n=2 (85%);44: R1= -Me, R2= -OH, R3= -H, n=3 (95%);45: R1= -Me, R2= -OH, R3= -Ph, n=1 (85%).Схема 743OHONR1OHnHOn+HOOHR1CH3COOH2ONOHH2O, 80oCNR1CH2OHnO312-546: R1= -H, n=1 (71%);47: R1= -H, n=2 (69%);48: R1= -H, n=3 (77%);49: R1= -Ph, n=1 (65%).Схема 8OOOHOHOHOHn+CH3COOHONNR1CH2OH1R35: R1= -H;36: R1= -OH.nH2O, refluxO50: R1= -H, n=1 (48%);51: R1= -OH, n=1 (62%);52: R1= -OH, n=3 (41%).2, 4Схема 9R1R1n+HOOHOH34: R1= -H;NONCH3COOHOnH2O, 80oCHOCH2OHOHOH53: R1= -H, n=1 (62%);2, 437: R1= -COOH;54: R1= -H, n=3 (79%);155: R1= -COOH, n=1 (53%);38: R = -COO-n-Pr.56: R1= -COOH, n=3 (55%);57: R1= -COO-n-Pr, n=1 (43%).Схема 1044Метод получения целевых соединений с использованием системы «водауксусная кислота» также имеет ограничения – в данных условиях реагируюттолько достаточно активные фенолы, обычно с согласованной ориентациейзаместителей, причём для проведения реакции с фенолами, содержащимикарбоксильную группу, требовались большее, по сравнению с остальнымиисходными соединениями, время реакции.
Нам не удалось получить в данныхусловияхцелевыепродукты5-сульфосалициловойкислоты,3,5-ди-бромсалицилового альдегида, метилсалицилата, фенола, м-крезола, пирокатехинаи гидрохинона. При попытке провести реакцию с флороглюцинкарбоновойкислотой 58 произошло её декарбоксилирование и были выделены продукты 4245. Это соответствует литературным данным [126; 127].Отметим, что предложенный способ синтеза очень прост, дает хорошиевыходы целевых соединений, а в качестве исходных веществ используютсядоступные и дешевые реактивы, что допускает его использование и впромышленности.
К достоинствам метода относится также и то, что полученныевеществачастодополнительнойобладаюточисткивысокойстепеньюперекристаллизациейчистотыилиинетребуютхроматографически(подтверждалось с помощью ТСХ, ИК- и ЯМР-спектроскопии). Способполучения экологичен, так как практически не дает отходов. При потенциальномиспользовании полученных веществ в фармацевтической промышленностипроведение реакции в воде также очень выгодно, так как вода не подлежитнормировке как остаточный растворитель.Для повышения выхода нами были предприняты попытки проведенияреакции в воде под слоем гексана или гептана. Растворимость газов, в частности,кислорода, в жидкостях при нагревании понижается, поэтому побочные реакцииокисления фенолов в растворе будут идти только на границе контакта газовой ижидкой фаз. Так как кислород в неполярных растворителях практическинерастворим, то окисление будет проходить намного медленней.
По такой схеменами были проведены реакции получения продуктов 39 и 53. В первом случаеувеличения выхода не произошло. Это можно объяснить тем, что из двухатомных45фенолов резорцин 22 более устойчив к окислению, так как не может образовыватьхиноидные структуры. При использовании в качестве исходного соединенияпирогаллола 34 наблюдалось незначительное увеличение выхода до 68%.Небольшая разница в выходе целевого соединения объясняется, по-видимому,большой скоростью образования продукта 53 и выпадением его в осадок, чтозатрудняет процесс окисления.К сожалению, нам не удалось получить производные фенолов, содержащиефрагмент 1-гидроксиметилпирролидин-2,5-диона 59.
Кипячение его с резорцином22 в воде, а также с пирокатехином 24 или с 2,4-ди-трет-бутилфенолом 1 вхлороформе в присутствии кислот продукта не давало.ПопыткиполучитьпроизводныеN-(α-гидрокси-β-тригалогенэтил)пирролидона 60 также не увенчались успехом. Кипячениелактамометилирующего агента с 2,4-ди-трет-бутилфенолом 1, резорцином 22 илипирокатехином 24 в хлороформе не дали продукта взаимодействия. Резорцин 22не реагировал также и при кипячении в уксусной кислоте.Для N-гидроксиметилизатина 61 и N-гидроксиметилимидазола 62 продуктывзаимодействия с фенолами получить также не удалось.Попытки получить производные фенолов с фрагментами ароматическихазотсодержащих гетероциклов (в частности, имидазола) обусловлено широкимспектром практического применения последних. Особый интерес представляют πизбыточные гетероциклы, способные, вследствие взаимодействия электронныхпар со свободными орбиталями атомов металлов, сорбироваться на них, проявляяантикоррозионную активность [128].
Сочетание в одной молекуле фрагментов сантиокислительной и антикоррозионной активностями может привести ксинергизму их свойств.В качестве такого гетероцикла нами был выбран бензотриазол, производныекоторого известны как ингибиторы коррозии [129]. При взаимодействии 1гидроксиметилбензотриазола 63 с 2,4-ди-третбутилфенолом 1, тимолом 14, 2,3,5триметилфенолом 15 и 2,6-ди-трет-бутилфенолом 64 в уксусной кислоте пометодике [73] были получены целевые продукты (Схемы 11, 12):46NOHNOHNR1NN+refluxN3RR2R1CH3COOHR3CH2OHR21: R1=R2= -t-Bu, R3= -H;14: R1= -i-Pr, R2= -H, R3= -Me.65: R1=R2= -t-Bu, R3= -H (73%);66: R1= -i-Pr, R2= -H, R3= -Me (53%).63Схема 11OH4OHR4R1RR3R2NN+R3CH3COOHrefluxNR2CH2OH1231RNNN415: R =R =R = -Me, R = -H;64: R1=R4= -t-Bu, R2=R3= -H.6367: R1=R2=R3= -Me, R4= -H (40%);68: R1=R4= -t-Bu, R2=R3= -H (81%).Схема 12В работе Катрицкого [73] было показано, что 2,6-ди-трет-бутилфенол 64 невзаимодействует с 1-гидроксиметилбензотриазолом 63 в уксусной кислоте.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
