Диссертация (1173073), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Например, в статье [18]описывается синтез производного пирролидона и хлораля:ONHOON+Cl3CH50oCCl3COH6a9В патентах [19; 20] также дается синтез различных N-(α-гидрокси-βтригалогенэтил)пирролидонов, имеющих заместители в кольце, и N-(α-гидроксиβ-тригалогенэтил)капролактама.В работах [21-25] авторы приводят результаты взаимодействия водногораствораглиоксалясразличнымиамидамисполучениемN,N’-дигидроксиэтиленбисамидов. Описаны синтезы производных пирролидона,капролактама, сукцинимида и малеимида:OOHNN7aHOONaOH (aq.)65oCOOOHNOONHONHOHHOONaOH (aq.)ONaHCO3o20oC20 COOHONNHOONHOONHO7bO7cПо аналогии с лактамами и циклическими имидами ароматическиегетероциклическиесоединениявзаимодействииформальдегидом. Так,присутствиискаталитическихобразуютметилольныепроизводныесплавлениемсколичествтриэтиламинаприпараформом вполучаютN-гидроксиметилимидазол с выходом 85% [26]:NNNEt3NHВработе[27]+ (CH2O)x80oCNCH2OH8aописываетсясинтезN-гидроксиметилдиазоловизсоответствующего диазола и формалина при кипячении в спирте, а продукт после10охлаждения реакционной смеси выпадает в осадок.
Были получены следующиесоединения:NNNNNNNNNNCH2OHCH2OHCH2OHCH2OHCH2OH9a9b9c9d9eВещества были получены с выходами 74-97%.В работах Катрицкого [28-30] для реакций алкилирования был получен 1гидроксиметилбензотриазол:NNN+CH2O (aq.)NrefluxNHN10aCH2OHЕго реакционная способность и структура были изучены в работах [31; 32]с помощью ЯМР, рентгеноструктурного анализа и квантовохимических расчетов.Для карбазола известно два способа получения его метилольногопроизводного. Первый заключается в кипячении карбазола в спирте сформалином в присутствии карбоната калия [33], а второй – в окислении Nметилкарбазола иодозоксилолом [34]:IOMeMeCH2O, EtOHFe(TPP)ClK2CO3, refluxNHNNCH2OH11aCH3Отметим, что выход целевого продукта по второму методу составляет всего17%, в то время как по первому – около 70%.Для бензимидазола и бензотриазола также описано их взаимодействие схлоралем [35-36].Алкилирование ароматических соединений проводят не толькоN-гидроксиметил-производными гетероциклов, но и N-хлорметил-производными.11Чаще всего их получают из соответствующих гидроксильных соединенийдействием пентахлорида фосфора [9; 24; 37; 38] или хлористого тионила [1; 3; 39]:PCl5NNSOCl2CH2OHCH2ClОднако, есть пример [40] эффективного синтеза N-хлорметиллактамовнепосредственно из гетероцикла.
По этой методике лактам кипятят с параформомв триметилхлорсилане, после чего упаривают растворитель на роторе, а продуктполучают вакуумной перегонкой:nnNH(CH2O) x+O(CH3)3SiClONrefluxCH2Cl12a, 12bn= 1, 3Выход продуктов составляет 64 и 81%. Интересно отметить, что, несмотряна условия проведения реакции, аналогичные предложенным в патенте [4],образуются 1-хлорметиллактамы, а не 1-гидроксиметиллактамы.Описано использование в качестве алкилирующего реагента N-(N’,N”диэтиламинометил)фталимида [41], который получают нагреванием фталимида,параформа и диэтиламина в спирте с выходом 85%:ONH +O(CH2O)xNNHEt2NEtOHO13aO1.2.
Получение аминоалкильных производных ароматических соединенийОднимизпервыхпримеровполучениясоединений,вкоторыхгетероциклический фрагмент связан с ароматическим соединением –CH2–группой, является реакция амидоалкилирования Черняка-Айнгорна.12В 1902 г. Черняк сообщил [42] о конденсации N-метилолфталимида с рядомароматических соединений в концентрированной серной кислоте или олеуме:OOArNArHCH2OHconc.
H2SO4 / oleumrefluxNOO14a-f4aБыли получены следующие соединения:OOONNOO14a14bNO14cOHOO2NOONNNO14eNMe2CH3ONO2O14dOH14fO2NВ 1905-м году Айнгорн распространил эту реакцию на широкий спектр Nметилоламидов [43]:OO+RNHCH2OH15iArHH2SO4RNHCH2Ar16iРеакция Черняка-Айнгорна напоминает реакцию Манниха, но реакцияМанниха обычно используется для получения третичных бензиламинов, тогда какреакция амидоалкилирования позволяет после гидролиза образующихся в началепродуктов получать первичные бензиламины.
Примером может служитьполучение Айнгорном продуктов следующего строения [43]:13OHOHOHNO2CH2NH2CH2NH2CH2NH2NO2NH216a16b16cКроме того, область применения реакции Манниха в ароматическом ряду восновномограниченафеноламиилициклическимисистемамиравнойнуклеофильности, а электрофильность реагентов амидоалкилирования позволяетприменять реакцию Черняка-Айнгорна на системы, считающиеся инертными кзамещению. Так, Черняк получал производные бензола, нитробензола инитротолуола, как показано выше; Айнгорн синтезировал [43] производныебензойной кислоты и орто-гидроксихинолина:COOHCOOHHN16dHNO16eCH2ClOHNO16fNOHВ работах [44; 45] были изучены кинетика и механизм реакции ЧернякаАйнгорнанапримеревзаимодействияN-метилолфталимидас2,4-динитрофенолом.Также, в 1971 году группой авторов [46] были получены производныеакридина с выходами 30-60% по схеме:14H2SO4RCH2OH+NNCH2RR= -NHCOPh;-NHCOCH2ClO17a-c* NOРеакция Черняка-Айнгорна проводится в условиях кислотного катализа.Первоначально в качестве катализатора использовалась концентрированнаясерная кислота или олеум.
Предлагались и другие условия – Бен-Ишай в своейработе [47] использовал систему «хлороформ - эфират фторида бора»:OOHOArNH+ArHHNEt2O*BF3NHCHCl3, refluxHNOO18a-d (50-90%)Ar= -Ph;-4-Cl-Ph;-4-Me-Ph;-4-NHC(O)Me-Ph.Этим же автором в работе [48] было рассмотрено получения рядасоединений по схемам:ArOHH2SO4+ArHROCHNCOOH0oCROCHNR = -Ph-CH2-Ph-O-CH2-PhCOOH19a-k (42-85%)В качестве нуклеофилов использовались бензол, хлорбензол, толуол, фенол,ацетанилид и анизол; эта реакция применима также и для получения производныхгетероциклов:R+OMeOCHCOOMeNHCOOCH2PhEt2O*BF3(C2H5)2OROCHCOOMeNHCOOCH2PhR= -H, -Me.20a, 20b (67%, 84%)15В работе [49] для проведения амидоалкилирования была предложенасистема «трифторуксусная кислота-хлороформ»:CF3COOH+ArHNCHCl3, refluxOONCH2OHAr1a21a-c (83-100%)Ar= -2-hydroxynaphtyl;-pentamethylphenyl;-2,4,6-trimethylphenyl.Использование этой системы позволяет проводить реакцию в более мягкихусловиях и избежать побочных реакций сульфирования, которые идут в олеуме,что приводит к увеличению выхода.В патенте [50] описано получение лактамсодержащих производныхалкилфенолов(2,6-диметилфенола,2,6-ди-изо-пропилфенола,2,6-ди-трет-бутилфенола и ряда других).
В качестве алкилирующих реагентов использовалисьN-гидроксиметил-,проводиласьвиN-галогенметилледянойуксуснойРеакцияN-алкоксиметиллактамы.кислоте,насыщеннойгазообразнымхлороводородом, без нагрева. Выходы целевых продуктов составляли 65-92%.В работе [51] амидоалкилирующим агентом являются производные 3,4дигидроизохинолина:R1R1ArH2RN1R COClCH2Cl2Cl1R = -H, -OMe;12NR1RROR2NR1ArO22a-t (13-90%)R2= -OEt, -CH2Cl, -Ph, -Me.Реакция проводится в хлористом метилене с добавлением каталитическихколичеств хлорида алюминия.
При использовании в качестве нуклеофильныхреагентов фенола, пирокатехина, резорцина, гидрохинона и ряда других, былиполучены продукты амидоалкилирования, некоторые из которых представленыниже:16NCOOEtNCOOEtNCOOEtOHNCOOEtHOOHOHOHOHOH22a22b22cNCOOEt22dNCOOEtNCOOEtOHHONCOOEtOHO2N22eOHOMe22fOMeOMe22h22gИспользуемые для получения продуктов полифенолы легко окисляются, чтоделает затруднительным использование концентрированной серной кислоты илиолеума в качестве растворителя. Тем не менее, существует сообщение [52],согласно которому производные полифенолов получены по методике ЧернякаалкилированиемN-(трихлорэтилиден)амидамииN-(1-гидроксиэтил-2,2,2-трихлорэтил)амидами:RN=CHCCl3ArHOleumRNCHCCl3Ar23a-f (42-97%)RNHCHCCl3OHArHH2SO4RNCHCCl3R= -OCOEt;-4-Cl-Ph-SO2Ar= - 4-HO Ph;- 3,4-(HO)2-Ph;- 4-Me-Ph;- 4-HO-3-NH2C(O)Ph.R= - OCOEt;- 4-Cl-Ph-SO2;- Me-C(O)Ar23a-e, h-j (49-86%)Ar= - 4-HO-Ph;- 3,4-(HO)2-Ph;- 4-Me-Ph;- Ph.Тем не менее, большинство авторов при работе с многоатомными феноламистарались использовать органические растворители с добавлением кислот вкачестве катализаторов.
Так, Айнгорн также получал производные полифенолов17(пирокатехина, гваякола, пирогаллола, гидрохинона) [43], используя систему«этиловый спирт – соляная кислота». Отметим, что выходы целевых соединенийобычно были невысокими. Некоторые из синтезированных им соединенийприведены далее:OHOOHOHHONHNH16g (20%)OHOHOHN16i (55%)16h (30%)CH2ClOOCH3OHOHOOOHHOH3CO16j (25%)CH3HNNHNHHO16l (59%) O16k (33%)OOHONHCH2ClCH3OHONHNHHOCH2ClHO16m (62%)16n (50%)OH16o (20%)В работе [53] описано получение производных фенолов, в частности,пирокатехина, и различных амидов и имидов.
В качестве растворителя авторыиспользовали метанол, соляная кислота – катализатор. Выход целевыхсоединенийсоставилгидроксиметилбензамид,65-75%.ЭлектрофиламиявлялисьN-гидроксиметилникотинамид,гидроксиметилацетилсалициламид и N-гидроксиметилфталимид:NN-18OHOHOHOHOHOHOHOHOHNHNOOOHNNOOON24a24b24c24dВ ряде работ [54; 55] коллектива Таллиннского политехнического институтабылописансинтезполимеровнаосноверезорцинаиN-гидроксиметилкапролактама.Для увеличения выхода реакций с участием полифенолов используется идругой метод – предварительной защиты гидроксильных групп. Он описан впатенте [56].
Например, в качестве защитной группы можно использоватьсульфоновые эфиры, как показано на схеме:Z S1. Et2O,ROSO2R1OOHOR1R2. Et3N1. CH3CONH2, (CH2O)x,CH3COOH, H2SO4,to2. KOH, H2OOHOSO2R1i-PrOH, H2O, KOHRZ= -Cl, -Br, -OH, -SO2R1.refluxR= -CH3, -CF3,-C4F9, -CH2CF3,R-CH2NMe3, 4-CH3C6H4-, 4-BrC6H4-,4-NO2C6H4-NHCOCH325i (60-70%)NHCOCH3В работе [57] при поиске веществ с салуретическим эффектом былиполучены производные фенолов по схеме:19OHOHR4OR3R1+ClH2CNHCH2OHNH2R41.
H+2. C2H5OH, HCl, reflux.R3R1R2R226i (10-85%)R i = -H;-Cl;-CH3В качестве катализатора использовались концентрированные серная исоляная кислоты в этаноле, смеси концентрированной серной и уксусной кислот всоотношениях 1:1; 1:2 и 1:9.Этим же коллективом авторов в работе [58] были получены производныефенолов не только алкилированием их N-гидроксиметиламидами, но также и пореакции Манниха, как указано на схемах:CH2O, piperidine,refluxOHNClOCl27a (44%)OHOHClNClCH2O, morpholine, refluxClClCl27b (63%)ClClOHNClCH2O, 2-NH(CH3)CH2-c-C4H8O, refluxClCl27c (10%)OHClNHCOCCl3Cl3CCONHCH2OH, H2SO4.ClCl27d (41%)O20CH3NOHClNOHCH2O, c-NH(CH2CH2)2NCH3, refluxCl27e (71%)В работе [59] коллективом авторов был разработан метод селективного олактамометилирования фенолов в системе «Silica-HClO4 – ацетонитрил» также пореакции Манниха:OHOHSilica-HClO4+RCH2O+ HNNR(CH2)nMeCN, refluxO(CH2)nOn= 1-3.28a-g (45-85%)Были получены продукты:OCHOHOOHHOOHNNH 3CNOHCOOHOHOO28a (80%)OH28c (85%)O28b (82%)CHOHOOHNNOHOOHC28d (45%)OHNNH 3CH 3COHO28f (85%)28e (78%) OOOH28g (82%)К достоинствам этого метода можно отнести то, что он проводится в однойколбе (in one pot); катализатор – твердое вещество, которое легко удалить21фильтрованием; он является возобновляемым, что снижает количество отходов иделает синтез более экологичным.РеакцияМаннихаприменяласьдляполученияпроизводных2,3,5-триметилфенола [60, 61]:OHNHEt2NOHCH2O (aq.)29a (83%)90oCOHmorpholineNO29b (70%)К сожалению, методы определения структур полученных соединений,которыми пользовались авторы, не позволяют подтвердить строение продуктов.В нескольких работах [62; 63] описывается синтез производных тимола пореакции Манниха:OHOH+CH2O +RHMeOHrefluxRR=*N30a, 30b*NOБыли получены продукты замещения по четвертому положению с выходами64 и 68%.В работе [64] были получены производные тимола, ряда первичных ивторичных аминов и нескольких альдегидов:22OH1ROHR22 31+ R -CHO + NR RN80oC3RR1= -H; -CH3; -CH=CH-Ph.R2= -Ph; -4-CH3-Ph; -C6H11.31a-jR3= -H; -R2.Продукты были получены сплавлением; при использовании первичныхаминов образовавшееся соединение вступало в реакцию с еще одной молекулойтимола.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
