Диссертация (1173073)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯРОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ НЕФТИ И ГАЗА(НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)имени И.М.ГУБКИНАНа правах рукописиВОРОБЬЕВСтепан ВладимировичСинтез замещенных фенолов с фрагментами азотсодержащих гетероциклов02.00.03 – Органическая химияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:доктор химических наук, профессорКошелев Владимир НиколаевичМосква 20192ОглавлениеВведение ...........................................................................................................................
31. Литературный обзор. Получение аминоалкильных производных ароматическихсоединений ....................................................................................................................... 61.1. Синтез алкилирующих реагентов ....................................................................... 61.2. Получение аминоалкильных производных ароматических соединений ...... 111.3. Некоторые аспекты практического применения фенолов и рядаазотсодержащих гетероциклов ................................................................................. 302. Обсуждение результатов ..........................................................................................
362.1. Синтез производных фенолов ........................................................................... 362.2. Квантовохимические расчеты ........................................................................... 532.3. Испытания целевых веществ на антикоррозионную активность ..................
602.4. Исследования антиокислительной активности целевых веществ ................. 622.5. In silico исследования биологической активности .......................................... 652.6. Испытания целевых веществ на антибактериальную и фунгициднуюактивности .................................................................................................................. 713. Экспериментальная часть ......................................................................................... 733.1. Синтез соединений .............................................................................................
733.2. Квантовохимические расчеты и прогноз биологической активности .......... 973.3. Определение антиокислительной активности на модели разложениягидропероксида изопропилбензола.......................................................................... 973.4. Определение антиокислительной активности с помощью циклическойвольтамперометрии ................................................................................................... 983.5.
Испытания на антикоррозионную активность ................................................ 99Выводы ......................................................................................................................... 100Список литературы .....................................................................................................
1013ВведениеАктуальность. Фенолы и их производные применяются в различныхотраслях промышленности как антиоксиданты и консерванты, ингибирующиепроцессы окисления, которые приводят к старению материалов, порче продуктовпитания, изменению свойств полимеров, ухудшению характеристик топлив имасел.Известно,чтофенолыпроявляютширокийспектрбиологическойактивности, обладая противовоспалительным, бактерицидным, анальгетическим идругими эффектами.
Так как одной из главных причин возникновенияонкологических заболеваний является окислительный стресс, фенолы, способныеингибировать протекание свободнорадикальных процессов, могут применяться вкомплексной терапии таких заболеваний, а также для их профилактики. Одним изсущественных препятствий для применения фенолов в медицине являетсясравнительно высокая токсичность некоторых их представителей. Однакозамещенные фенолы, особенно алкилфенолы, обычно обладают меньшейтоксичностью, что расширяет возможности их практического использования.Лактамы и циклические имиды, в свою очередь, также проявляют широкийспектр биологической активности – ноотропную, антигипоксическую и ряддругих.
Таким образом, актуальной задачей является комбинирование в одноймолекуле двух различных фармакофорных фрагментов, что может привести кэффекту синергизма их свойств, а также к появлению новых, неустановленныхдля данных структурных фрагментов видов биологической активности.Производные π-избыточных гетероциклов, таких как бензотриазол ибензимидазол, являются эффективными ингибиторами коррозии, используются всинтезе красителей, в качестве средств защиты от ультрафиолетового излучения иприсадок к углеводородным топливам и маслам. Также они представляют интереспри поиске новых биологически активных веществ.Так как литературные данные о соединениях, сочетающих в своейструктуре фрагменты замещенных фенолов и азотсодержащих гетероциклов –4лактамов,циклическихимидов,бензимидазолаибензотриазола,несистематизированы, то разработка методов синтеза таких соединений иизучение их свойств является перспективным направлением исследований.Цель работы.
Целью исследования является разработка методов синтеза иизучение физико-химических, химических и биологических свойств замещенныхфенолов с фрагментами азотсодержащих гетероциклов (лактамов, циклическихимидов, бензимидазола и бензотриазола).Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:1. Синтез алкилирующих реагентов – производных ряда азотсодержащихгетероциклов: пирролидона-2, капролактама, валеролактама, фталимида,имидазола, бензотриазола и бензимидазола.2.
Синтез целевых соединений – производных замещенных фенолов сфрагментамигетероциклов–пирролидона-2,валеролактама,капролактама, фталимида, бензимидазола и бензотриазола. Изучениефизико-химических свойств полученных веществ.3. Оптимизация методов синтеза целевых соединений.4. Изучение региоспецифичности реакции замещения в ароматическомкольце фенолов с помощью методов квантовой химии.5. Исследование антиокислительной и антикоррозионной активностиполученных веществ, а также их биологической активности.Научнаяновизна.Впервыесистематическиизученареакцияаминоалкилирования замещенных фенолов производными азотсодержащихгетероциклов – лактамов, фталимида, бензотриазола и бензимидазола. Получено41 новое соединение.
Все синтезированные соединения охарактеризованы спомощью современных методов физико-химического анализа.Впервые квантовохимическими расчетами подтверждена зависимостьнаправленияреакцииалкилированияфеноловгидроксиметильнымипроизводными азотсодержащих гетероциклов от энергии промежуточногокомплекса и для некоторых соединений – от природы растворителя. Показано, что5введениевмолекулуфенолагетероциклическогофрагментаповышаетантиокислительные свойства полученных соединений.Практическая значимость.
Разработаны препаративные методики синтезапроизводныхфенолов,содержащихлактамныециклыифрагментыбензимидазола и бензотриазола.Разработан эффективный способ получения замещенных фенолов сфрагментами лактамов, соответствующий принципам «зеленой химии», свыходами целевых соединений, доходившими до количественного.Рядцелевыхсоединенийпоказалвысокуюантиокислительнуюэффективность и антикоррозионную активность.Полученные соединения показали высокую вероятность проявлениябиологической активности при прогнозировании с помощью метода SAR.Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы былипредставлены на V Всероссийской конференции с международным участием поорганической химии (Владикавказ 2018), Региональной научно-техническойконференции «Губкинский университет в решении вопросов нефтегазовойотрасли России» (Москва, РГУ нефти и газа (НИУ) имени И.М.
Губкина, 2018),Научно-практическойконференции«Актуальныезадачинефтеперерабатывающего и нефтехимического комплекса» (Москва, РГУ нефтиигаза(НИУ)имениИ.М.Губкина,2018),Vнаучнойконференции«Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до нашихдней»(Красновидово,2019),XXМеждународнойнаучно-практическойконференции имени Л.П.Кулёва для студентов и молодых ученых (Томск, ТПУ,2019).Публикации. По теме диссертационной работы были опубликованы 3статьи и 6 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях.61. Литературный обзор. Получение аминоалкильных производныхароматических соединенийЗамещенные фенолы, являющиеся целевыми соединениями в даннойработе, были получены нами алкилированием ароматических соединенийпроизводными лактамов, циклических имидов или ароматических гетероциклов.Таким образом, важной задачей является рассмотрение методов синтеза иреакционной способности алкилирующих реагентов, которые приведены в первойчасти литературного обзора.
Во второй части рассмотрены методы синтезааминоалкильных производных ароматических соединений. В третьей частиприведены некоторые примеры практического применения замещенных фенолови некоторых азотсодержащих гетероциклов.Литературный обзор и обсуждение результатов имеют независимуюнумерацию химических соединений.1.1. Синтез алкилирующих реагентовОбщимспособомполученияN-гидроксиметилгетероцикловявляетсянагревание соответствующего гетероцикла, содержащего атом водорода у азота, сформалином или параформом в основной среде.+CH2ONHBNCH2OHВ случае если используются формалин и дополнительные растворители,после проведения реакции их отгоняют при пониженном давлении, аобразующийся продукт кристаллизуется.В работе [1] описывается синтез 1-гидроксиметилпирролидона-2 1a и 1гидроксиметилазепанона-2 1b с выходами 57 и 90% из соответствующего лактамаи формалина:7nn+CH2O (aq.)ONHNaOHrefluxCH2OH1a, 1bn = 1, 3В работе [2]ONприведен синтез 1-гидроксиметилпиперазинона-2, 1-гидрокиметилазепанона-2 и 1-гидроксиметилазоканона-2 с использованиеманалогичных реагентов.
В американском патенте [3] дается синтез производныхпирролидона, валеролактама, капролактама, 4-фенилпирролидона и ряда другихсоединений. Отличие этого метода от предыдущих в том, что авторы используютрастворитель (этанол) помимо формалина. В патенте [4] приведены две методикисинтеза N-гидроксиметильных производных лактамов. По первой смесь лактама иформалина нагревают в спирте в присутствии щелочи в инертной атмосфере; повторой, также в инертной атмосфере, лактам нагревают с парафомом втриметилхлорсилане.Еще одним способом получения N-гидроксиметиллактамов, как ужеупоминалось выше, является плавление лактама с параформом.
По даннымпатентов[5;6]истатьи[7],1-гидроксиметилкапролактам1bи1-гидроксиметилпирролидон-2 1a были получены таким способом практически сколичественным выходом.В статье [8] авторы сообщают о гидроксиметилировании лактамов(замещенных β-лактамов, пирролидонов и капролактама) парафомом в ацетонепри действии ультразвука, выход целевых соединений достигал 95%.В нескольких работах описывается синтез 1-гидроксиметилпирролидин-2,5диона [9; 10]. Выход продукта составляет около 60%:ONHO+CH2O (aq.)K2CO3refluxONCH2OH2aO8В патенте [11] приведены данные о взаимодействии малеимида сформалином с образованием метилольного производного с выходом также около60%:OONH+CH2O (aq.)K2CO3refluxOONCH2OH3aСинтез N-гидроксиметилфталимида описан в работах [12-15]. Нагреваниефталимида с формалином уже через пять минут приводит к образованиюпродукта, который выпадает в осадок, выход достигает 96%:OONH +CH2O (aq.)N85-90oCOИзомерныйему4aN-гидроксиметилизатинCH2OHOполучаютпоаналогичнойметодике [9; 16; 17], время нагрева составляет два часа, после чего горячийраствор фильтруют и охлаждают, чтобы продукт закристаллизовался в фильтрате:OOO+CH2O (aq.)OrefluxNNHCH2OH5aОтметим, что в обоих случаях не требуется применения катализатора.В литературе есть данные о получении производных лактамов сразличными альдегидами, отличными от формальдегида.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
