Диссертация (1173073), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Отметим также, что для рядасоединений прогнозируется фибринолитический эффект, причем с наибольшейвероятностью – для алкилфенолов.Исследования in silico острой токсичности для крыс показало, чтобольшинство соединений являются нетоксичными или малотоксичными (5 и 4классы острой токсичности). Третий класс (умеренный) был спрогнозировантолько для восьми веществ. Это необходимо учитывать при планированиибудущих исследований.
Таким образом, исходя из полученных результатов, мыможем заключить, что полученные нами соединения могут быть перспективнымидля дальнейших исследований.2.6. Испытания целевых веществ на антибактериальную и фунгициднуюактивностиРяд соединений (16, 18, 20, 26, 28, 30, 39, 65, 66, 67, 68) были испытаны наантибактериальную (на пяти штаммах патогенных бактерий) и фунгицидную (на72двух видах грибов) активности в международной лаборатории CO-ADD на базеИнститута молекулярной биологии университета Квинсленда (г. Брисбен,Австралия). Исследуемые вещества, вводимые в концентрации 32 мг/мл, непоказали значительного ингибирования роста патогенных микроорганизмов, чтопозволяет предположить их низкую токсичность (Таблица 7).Таблица 7 – Эффективность ингибирования роста патогенныхмикроорганизмов целевыми соединениямиСоединениеИнгибирование роста микроорганизмов, %*SaEcKpAbPaCaCn16-5.681.88.9615.58-2.616.4417.6418-7.55.379.4112.238.425.0832.2520-1.981.996.758.142.032.3931.2226-1.77.118.3411.67-0.369.8723.72832.257.112.5914.512.146.7210.133020.793.5310.9514.22-3.262.46-4.91393.233.4213.1514.2211.345.7126.83651.345.466.045.47-10.7116.629.08663.411.7216.389.4340.6153.586.7667-17.594.611.227.649.429.3746.6769-0.647.7310.0814.03-5.154.8731.84*SA – Staphylococcus aureus, Ec – Escherichia coli, Kp – Klebsiellapneumoniae, Ab – Acinetobacter baumannii, Pa – Pseudomonas aeruginosa, Ca –Candida albicans, Cn – Cryptococcus neoformans var.
grubi.733. Экспериментальная часть3.1. Синтез соединенийИК-спектры соединений получены на приборе Agilent Carry 600 cиспользованием модуля неполного внутреннего отражения (НПВО). Спектрымультиядерного ЯМР при комнатной температуре получены на спектрометрахBruker Avance II 300 (1Н, 300 МГц;13С, 75 МГц) в CDCl3 и DMSO-d6 вимпульсном режиме с последующим преобразованием Фурье, 2H-стабилизациейрезонансных условий (ИОХ им. Зелинского РАН, РТУ). В качестве внутреннегостандарта использовали Me4Si. Температуры плавления определены на прибореStuart SMP10 и Stuart SMP30 (Великобритания).
Элементный анализ выполнен наприборе Vario MicroCube.Растворители очищали по стандартным методикам. Диэтиловый эфир,бензол, н-гексан сначала выдерживали, а затем перегоняли над металлическимнатрием;хлороформобрабатываликонцентрированнойсернойкислотой,промывали водным раствором карбоната калия, водой, высушивали надбезводным хлоридом кальция и перегоняли над P4O10. Фенолы (пирокатехин,резорцин, гидрохинон) очищали перекристаллизацией из бензола.
Флороглюцин,ванилин, галловая кислота, пирогаллол, тимол, 2,4-ди-третбутилфенол, 2,3,5триметилфенол, пирролидон-2, капролактам, валеролактам, 4-фенилпирролидон,фталимид, сукцинимид, бензотриазол и бензимидазол получены от коммерческихпроизводителей (Acros и Sigma-Aldrich).Получение 1-гидроксиметиламинов 2-5, 59, 620,1 моль соответствующего лактама нагревают с 3,06 г (0,1 моль) параформаи 0,05 г K2CO3 в течение одного часа при температуре 75˚С. Смесь при этомрасплавляется.Затемполученнуюкристаллизуется продукт.1-гидроксиметилпирролидин-2-он 2жидкостьохлаждают,приэтом74Получено 11,5 г (97%) вещества 2 с темп.
пл. 82˚С. Литературные данные[1]: темп. пл. 80-82˚С.1-гидроксиметилпиперидин-2-он 3Получено 11,9 г вещества 3 с темп. пл 59-60˚С, выход составляет 92%.Литературные данные [2]: темп. пл. 60-62˚С.1-гидроксиметилазепан-2-он 4Получено 14,0 г белого порошка 4 с темп. пл. 63-65˚С, выход составляет97%. Литературные данные [1]: темп. пл.
65-66˚С.1-гидроксиметил-4-фенилпирролидон-2 5Получено 17,1 г вещества 5 с темп. пл. 78-80˚С, выход составляет 91%.Литературные данные [3]: темп. пл. 80-82˚С.1-гидроксиметилпирролидин-2,5-дион 59Получено 1,20 г (93%) белого порошка 59 с темп. пл. 60-61˚С.Литературные данные [9]: темп. пл. 55-58˚С.1Н-имидазол-1-илметанол 62Получено 9,5 г (97%) прозрачных кристаллов соединения 62 с темп. пл. 3233˚С. Литературные данные [26]: темп. пл. 36-38˚С.Получение 1-хлорметиллактамов 10-13К раствору 0,1 моль 1-гидроксиметиллактама в 20 мл бензола приохлаждении прикапывают 8,7 мл (14,28 г, 0,12 моль) хлористого тионила, следя,чтобы температура не поднималась выше 15˚С.
Раствор оставляют на два часа прикомнатной температуре. Затем растворитель упаривают на роторном испарителе.Остаток перегоняют под вакуумом, собирая соответствующую фракцию.1-хлорметилпирролидин-2-он 10Фракция 110-112˚С/10 мм.рт.ст. Получено 9,51 г вещества 10, выходсоставляет 71%. Литературные данные [40]: темп. кип. 122˚С/15 мм.рт.ст.1-хлорметилпиперидин-2-он 11Фракция 126-128˚С/10 мм.рт.ст. Получено 9,89 г вещества 11, выходсоставляет 67%. Литературные данные [3]: темп. кип. 122-124˚С/6 мм.рт.ст.751-хлорметилазепан-2-он 12Фракция 140˚С/10 мм.рт.ст.
Получают 9,63 г вещества 12, выход составляет60%. Литературные данные [40]: темп. кип. 140-143˚С/13 мм.рт.ст.1-хлорметил-4-фенил-пирролидин-2-он 13Фракция 210˚С/12 мм.рт.ст. Получено 9,79 г вещества 13, выход составляет47%. Литературные данные [3]: темп.
кип. 206-209˚С/14 мм.рт.ст.Получение N-гидроксиметилфталимида 25 и N-гидроксиметилизатина 61Суспензию циклического имида (0,1 моль) в 8 мл 40 %-го раствораформалина и 100 мл воды нагревают пять минут до образования прозрачногораствора. Затем его охлаждают и оставляют на ночь. Выпавшие кристаллыотфильтровывают.2-(гидроксиметил)-1Н-изоиндол-1,3-дион 25Получают 11,5 г. (65 %) белого порошка соединения 25 с темп. пл. 143˚С.Литературные данные [15]: темп. плавления 137-141˚С.1-(гидроксиметил)-1Н-индол-2,3-дион 61Получают 13,1 г (74%) красных кристаллов соединения 61 с темп.
пл.150˚С. Литературные данные [16]: темп. плавления 150-152˚С.Получение β-резорциловой 36 и флороглюцинкарбоновой 58 кислот0,1 моль соответствующего фенола кипятят с 50 г (0,5 моль) гидрокарбонатакалия KHCO3 в 100 мл воды в течение двух часов. Затем полученный растворподкисляют соляной кислотой до pH=2, охлаждают и отфильтровывают.Получают белые кристаллы.β-резорциловая кислота 36Темп.
пл. 211-213˚С. Литературные данные [157]: темп. плавления 213˚С.Флороглюцинкарбоновая кислота 58Темп. пл. 203-205˚С. литературные данные [127]: темп. плавления 205˚С.Получение N-(α-гидрокси-β-тригалогенэтил)пирролидона-2 6076К 85 г (77 мл, 1 моль) пирролидона-2 порционно добавляют 165 г (1 моль)хлоральгидрата и 1 г КОН. Смесь сильно разогревается. При охлаждениивыпадает продукт 60. Его отфильтровывают, получают 221 г (95%) белогопорошка с темп. пл. 108-110˚С.
Литературные данные [19]: темп. пл. 112˚С.Получение 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметанола 63Смесь 11,9 г (0,1 моль) бензотриазола, 20 мл. 36%-го раствора формалина в100 мл. воды кипятят в течение полутора часов. Полученный раствор охлаждают,выпавшиекристаллыотфильтровывают,промываютледянойводойиперекристаллизовывают из воды. Получают 10,73 г (72%) белых кристалловсоединения 63 с темп. плавления 150-152˚С. Литературные данные [39]: темп. пл.151-153˚С.Получение 1Н-бензимидазол-1-илметанола 71К раствору 4,72 г (0,04 моль) бензимидазола в 20 мл этанола приливают 5мл 40%-го раствора формалина и кипятят один час. Затем продолжаютперемешиваниеотфильтровываютприикомнатнойтемпературе.перекристаллизовываютизОбразующийсяосадокводно-спиртовойсмеси.Получают 4,85 г (82%) белых кристаллов соединения 70 с темп.
пл. 141-143˚С.Литературные данные [27]: темп. пл. 142-143˚С.Получение целевых соединений в системе «хлороформ –трифторуксусная кислота»Раствор 0,01 моль фенола, 0,01 моль лактамометилирующего реагента и 4мл. трифторуксусной кислоты в 20 мл. хлороформа кипятят 24 часов. Затемраствор охлаждают, выливают в 75 мл. бензола и полученный раствор промываютводным раствором соды и водой до нейтральной реакции. Органический слойотделяют на делительной воронке, сушат над прокаленным сульфатом магния, азатем упаривают на роторе. Полученный остаток заливают гексаном и оставляют77на ночь.
Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, получая целевой продукт,который затем перекристаллизовывают из подходящего растворителя.1-(2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)пирролидин-2-он 6Получено1,61г(53%) белогопорошка стемп. пл.132-134˚С(хлороформ/гептан 1:1). ИК-спектр (тв.фаза, ν, см–1): 1650 (С=О).Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, ppm, J, Hz): 1.33 (s, 9H, (CH3)3); 1.45 (s, 9H,(CH3)3); 2.09 (p, 2H, 4-C CH2 в лактаме, 3JHH=7.45); 2.45 (t, 2H, 3-C CH2 в лактаме,3JHH=7.82); 3.59 (t, 2H, 5-C CH2 в лактаме, 3JHH=7.08); 4.36 (s, 2H, NCH2Ar); 7.17(AX-система, 2H Ar, 4JHH=2.42); 9.23 (bs, 1H, OH).Спектр ЯМР13С (CDCl3, δ, ppm): 17.62; 29.73; 30.45; 31.68; 34.17; 35.30;44.64 (NCH2Ar); 48.04 (NCH2 в цикле); 122.19; 124.65; 125.46; 137.77; 141.12;152.52 (6 Ar); 176.77 (C=O).Вычислено, %: C 75.21, H 9.63, N 4.62.
Найдено, %: C 75.43, H 9.69, N 4.51.C19H29NO2.1-(2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-2-он 7Получено 1,43 г (45%) белого порошка стемп. пл. 107-109˚С(хлороформ/гептан 1:1). ИК-спектр (тв.фаза, ν, см–1): 1589 (С=О).Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, ppm, J, Hz): 1.22 (s, 9H, (CH3)3); 1.31 (s, 9H,(CH3)3); 1.68 (m, 4H, 4,5-C CH2 в лактаме); 2.28 (m, 2Н, 3-С СH2 в лактаме); 3.40(m, 2Н, 6-С СH2 в лактаме); 4.36 (s, 2H, CH2); 7.10 (AB-система, 2H Ar, 4JHH=2.20);10.04 (bs, 1H, OH).Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, δ, ppm): 20.72; 22.68; 30.09; 31.65; 31.94; 34.21;35.15; 48.09 (NCH2Ar); 48.62 (NCH2 в цикле); 123.08; 123.67; 126.32; 136.27;140.56; 152.51 (6 Ar); 171.74 (C=O).Вычислено, %: C 77.98, H 7.79, N 4.33.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
