Диссертация (1173073), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Мыповторили попытку получения соединения 68 в данных условиях, но,действительно, реакция не проходила даже при кипячении (контроль с помощьюТСХ). Катрицкий предложил систему «толуол – пара-толуолсульфокислота(ПТСК)», однако мы, по аналогии с патентом [50], использовали уксуснуюкислоту, которую насыщали газообразным хлороводородом, что позволилополучить продукт 68 с большим выходом, чем в работе [73].Строение полученных соединений было доказано с помощью ИК- и ЯМРспектроскопии.
Сигнал протонов «метиленового мостика» значительно смещен вобласть слабого поля по сравнению с продуктами взаимодействия фенолов с47лактамометилирующими реагентами и регистрируется в интервале 5,76-5,89 ppm(для сравнения – у лактамометильных производных – около 4,5 ppm). Интересноотметить, что продукт 66 представляет собой производное тимола, замещенного ворто-положение, в отличие от продуктов реакции лактамометилирования. В ЯМРспектре вещества 66 сигналы протонов ароматического кольца тимолапредставляют собой АВ-систему с константой спин-спинового взаимодействия(КССВ), равной 7,68 Гц. Строение продукта 67 доказано с помощью двумернойЯМР-спектроскопии.
В спектре 2D HMBC1H-13C наблюдается корреляциясигнала протона ароматического кольца 2,3,5-триметилфенола с сигналомуглерода метильной группы в пятом положении (20,16 ppm) (Рисунок 2):Рисунок 2 – Фрагмент спектра HMBC 1H-13C соединения 67Согласно литературным данным, электрофильное замещение в тимолеможет протекать как по четвертому, так и по шестому положению. Мыпредположили, что направление замещения зависит от растворителя, и провеливзаимодействие тимола и 1-гидроксиметилпирролидин-2-она 2 в уксусной48кислоте. Нами был выделен продукт 16, что показывает, что структура продуктане зависит от используемого растворителя. Объяснение закономерностизамещения можно дать с помощью квантовохимических расчетов (Раздел 2.2).Выход продукта 16 в данных условиях был ниже, чем при проведенииреакции в хлороформе. Тем не менее, выделение целевых соединений проще припроведении реакции в уксусной кислоте.
Мы повторили синтезы для 2,4-ди-третбутилфенола 1. В этих условиях выход продуктов 6 и 8 увеличился до 72-х и 66ти процентов, соответственно. Нами также было получено производное 2,6-дитрет-бутилфенола 64 [50]. Продукт 69 был выделен с выходом 34 процента вслучае, если уксусная кислота не насыщалась хлороводородом и с выходом 65процентов при пропускании хлороводорода (Схема 13).
Также нами показано, чтодобавление каталитических количеств соляной кислоты вместо пропусканиягазообразного хлороводорода не сказывается на выходе целевого вещества.OHA: CH3COOHOHt-But-But-But-Bu+NOB: CH3COOHCH2OHHCl63N2O69A: 34%;B: 65%.Схема 13Поаналогичнойметодикенамиполучен1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)азепан-2-он 70 с выходом 70%.Взаимодействием с 1-гидроксиметилбензимидазолом 71 нами впервыеполучен ряд производных фенолов, содержащих фрагмент бензимидазола (Схема14):49NOHNR1N+R4CH2OHR31: R1=R3= -t-Bu, R2=R4= -H;124315: R =R =R = -Me, R = -H.R1CH3COOHNR2OHR1R2R372: R1=R3= -t-Bu, R2=R4= -H (42%);7173: R1=R2=R4= -Me, R3= -H (39%).Схема 14Строение продукта 73 было доказано с помощью двумерной ЯМРспектроскопии.
В спектре 2D HMBC 1H-13C наблюдается корреляция сигналапротона «метиленового мостика» с углеродом ароматического кольца фенола,связанного с гидроксильной группой, с величиной химического сдвига, равной153,7 ppm (Рисунок 3):Рисунок 3 – Фрагмент спектра HMBC 1H-13C соединения 7350Замещение в 2,3,5-триметилфеноле 15 пошло в орто-положение в отличиеот предыдущих экспериментов. Объяснение этому также можно дать с помощьюквантовохимических расчетов (Раздел 2.2).Тимол 14 реагирует с соединением 71 с образованием продукта паразамещения 74 (Схема 15):OHi-PrOHNi-PrMeCH3COOH+NNNMeCH2OH147174, 41%Схема 15В 1Н ЯМР-спектре продукта 74 наблюдается два синглета в области слабогополя,соответствующихпротонамароматическогокольцатимола,чтоподтверждает указанную структуру. Объяснение предпочтительного образованияпродукта замещения по четвертому положению также можно дать с помощьюквантовохимических расчетов (Раздел 2.2).В ЯМР-спектрах продуктов 72-74 сигналы протонов «метиленовогомостика» регистрируются примерно на 5,3 ppm, что меньше, чем в производныхбензотриазола, но больше, чем у соединений с лактамометильными фрагментами.Сигналпротонавовторомположениибензимидазольногофрагментапредставляет собой уширенный синглет в области слабого поля (примерно 7,7ppm).
Предположительно, это связано с таутомерным равновесием с илиднойформой, описанной [130] для 1-метилимидазола (Схема 16):HNNNHNMeMeСхема 1651Отметим «инертность» целевых соединений. Они не вступали в некоторыереакции, характерные для фенолов. Так, например, соединение39 необразовывало продукт реакции, характерной для резорцина – реакции Ненцке[131-137], несмотря на то, что одно орто-положение к гидроксильной группе внем остается свободным, а лактамометильный заместитель в ароматическомкольце является донорным. Неудачными были и попытки проалкилироватьданное соединение децилбромидом, а также провести замещение в α-положение ккарбонильной группе в лактамном кольце, следуя методике [138].Производныебензотриазола,вчастности,68,нереагировалисалкилирующими реагентами (этилбромидом, бутилбромидом и децилбромидом) вприсутствии сильного основания (гидрида натрия) по аналогии с реакциями,описанными в работе Катрицкого [73].Интерес представляют также тиокарбонильные соединения.
В отличие оттиоальдегидовустойчивыеинекоторыхсоединения,тиокетонов,широкотиоамидыиспользуемыекакпредставляютсинтонысобойв синтезегетероциклов, а также в медицине [139; 140]. Кроме того, тиоамиды могутпроявлять антикоррозионную активность, так как атом серы имеет сравнительнобольшой радиус и низкую электроотрицательность, что повышает способностьего электронных пар вступать во взаимодействие с вакантными орбиталямиметаллов. В литературе описано получение тиоамидов из амидов действиемтионирующих агентов, таких как декасульфид тетрафосфора или реагентЛавессона. Многие карбонильные соединения могут быть превращены такимобразом в тиокарбонильные, а в случае амидов и лактамов протекание реакцииоблегчается из-за повышенной электронной плотности на карбонильной группе.Основываясь на литературных данных [141; 142], нами был предложенспособполучениятиолактамныхпроизводных,тетрафосфора, диоксан и соду (Схема 17):используядекасульфид52R3R3R2R415R2R4R1R5P4S10, NaHCO3RRdioxaneNn12NO4n356: R = -OH, R =R = -t-Bu, R =R = -H, n=1;21: R1=R4=R5= -Me, R3= -OH, R2= -H, n=3;69: R1=R5= -H, R2=R4= -t-Bu, R3= -OH, n=1;70: R1=R5= -H, R2=R4= -t-Bu, R3= -OH, n=3.S75: R1= -OH, R2=R4= -t-Bu, R3=R5= -H, n=1 (81%);76: R1=R4=R5= -Me, R3= -OH, R2= -H, n=3 (74%);77: R1=R5= -H, R2=R4= -t-Bu, R3= -OH, n=1 (87%);78: R1=R5= -H, R2=R4= -t-Bu, R3= -OH, n=3 (79%).Схема 17Предложенный метод отличает простота выделения продуктов, высокиевыходы и дешевизна тионирующего реагента по сравнению с реактивомЛавессона или гексаметилдисилатианом [143].
Кроме того, диоксан не вступает впобочные реакции с декасульфидом фосфора, в отличие от многих органическихрастворителей, предлагаемых для проведения тионирования [141]. Отметим, чтодля ряда лактамсодержащих производных фенолов (39, 46, 54) продуктытионирования выделить не удалось.Образованиепродуктаконтролировалосьспомощьютонкослойнойхроматографии и ИК-спектрометрии.
Отметим, что замена кислорода на серусильно изменяла фактор удерживания Rf. Так, для соединения 76 он составил 0,68(у вещества 21 – 0,34), а у соединения 77 – 0,63 (у карбонильного аналога 69 –0,32) в системе бутилацетат/гептан в соотношении 2:1.В лактамсодержащих производных фенолов содержится интенсивнаяполоса поглощения, соответствующая карбонильной группе. Она несколькоменьше ожидаемой (~1600 см-1), что обусловлено образованием водородныхсвязей, особенно в тех соединениях, в которых лактамометильный фрагментрасположен в орто-положении относительно гидроксильной группы. Частотазависит также от размера цикла лактама.
Для производных пирролидона полосапоглощения находится примерно на 1650 см-1, в то время как у производных53капролактама ниже 1600 см-1, и совпадает с полосой скелетных колебаний связейС=С в ароматическом кольце. В спектрах продуктов 74-76 наблюдается несколькополос среднейинтенсивности в диапазоне 1095-1150 см-1, соответствующихвалентным колебаниям C=S-связей, что согласуется с литературными данными.Продукты 65-68 и 72-74, содержащие ароматические гетероциклическиезаместители, имеют характеристичные полосы поглощения около 740 см-1.В1Н ЯМР-спектрах тиолактамных соединений наблюдается смещениесигналов протонов, соседних с тиокарбонильной группой, в область слабого поляпримерно на 0,5 ppm. В ЯМР-спектре13С сигнал углерода тиокарбонильнойгруппы смещен в область слабого поля примерно на 25-30 ppm.2.2.
Квантовохимические расчетыВ ходе работы нами были получены производные тимола и 2,3,5триметилфенола, реакции которых с электрофильными реагентами приводили кпродуктам замещения в разные положения относительно гидроксильной группы.Для 2,3,5-триметилфенола известны всего два продукта реакции Манниха [60; 61]– с диэтиламином и морфолином; авторы указывают, что замещение проходило ворто-положение к гидроксильной группе, но указанные в статьях методыопределения структур полученных соединений не позволяют подтвердить этопредположение. Для тимола в литературе описаны примеры протекания реакций ворто- и пара-положения к гидроксигруппе.Как уже было упомянуто, в работе [65] были получены различныепродукты реакции Манниха.
Авторы сообщают, что замещение также шло либо ворто-, либо в пара-положение к гидроксильной группе, но объясняют этозависимостью от строения амина: амины с объемными заместителями,способными к свободному вращению (ди-н-пропиламин, бензил- и дибензиламин)образуют орто-продукты, циклические амины и диметиламин – пара-продукты. Вработе [144] описано бромирование тимола, в результате были выделены обапродуктамоно-замещенияипродуктбис-замещения.Количественные54соотношения продуктов реакции варьировались в зависимости от условий, но вовсех случаях наблюдалось преимущественное образование моно-продукта паразамещения, что объясняется авторами стерической затрудненностью ортоположения. Однако такое объяснение нам показалось недостаточным.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
