Диссертация (1173073), страница 3
Текст из файла (страница 3)
К сожалению, структура всех соединений была доказана только спомощью элементного анализа, что не позволяет однозначно утверждать, чтозамещение в ароматическом кольце тимола имело место в орто-положение.В работе [65], также по реакции Манниха, был синтезирован рядингибиторовкарбоангидразынаосноветимола,причемзамещениевароматическом кольце протекало как по четвертому положению, так и пошестому:OHR= N(n-Pr)2;NHBn;N(Bn)2.ROH+ CH2O + RHMeOH32a-c (6-10%)OHrefluxR32d-g (12-29%)R= N(Me)2;*N*NO*NNНапротив, в работе [66] авторы указывают, что при алкилированиизамещение в ароматическом кольце тимола проходило исключительно в ортоположение при реакции с N-бромметилфталимидом, однако не используют дляисследования структуры полученного соединения ЯМР:23OHOON+OOHNbenzenerefluxCH2BrO33aНесколько работ [67; 68] посвящены получению лактамсодержащихпроизводных алкилфенолов, но не реакцией алкилирования, а окислениемоснований Манниха комплексами ртути с ЭДТА со сравнительно низкимивыходами (2-40%):OHOHOHHg(II)-EDTAAlkAlkAlk-2 eNNNnnn34iOНекоторые из синтезированных соединений приведены ниже:OHOOHON34a (30%)NN34b (26%)34c (27%)OOOHOOHONNNHOHO34d (39%)O34e (8%)ONHO34f (10%)NHO34g (18%)34h (14%)Как уже упоминалось выше, лактамсодержащие производные замещенныхфенолов можно получать не только алкилированием ароматических соединений24подходящимреагентом.Так,например,вработе[67]хлорметильныепроизводные фенолов используются как алкилаторы:OCH3OCH3OCH3nCH2ClOONKHCHO/HClNZnCl2nCH3CH3CH3BBr3n= 1-3OHONCH3n34iАналогичным способом [69] было получено производное 2,4-ди-третбутилфенола, содержащее фрагмент бензимидазола, с выходом в 91%:OHOHt-But-BuCH2ClNNNaHCO3+THF, refluxNHNt-But-Bu35aИнтересные данные приведены в работе [70].
Согласно результатам,полученнымавторамистатьи,лактамсодержащиепроизводныефеноловиспользуются для синтеза лактамов со средним размером цикла. Стартовымсоединением является салициловый альдегид:25OO1. RCM2. H2/Pd(C)OHNNNn36a-dBocMesN3. TFA4. NaHCO3nRCM=OOHCHO1. CH3I, K2CO3,acetone.2. Na, NH3.n= 0-4MesOClRuClPCy3 PhHNnНадо отметить, что различные производные фенолов, содержащиегетероциклическийметиленовойфрагмент,группой,полупродуктыдлясоединенныйнаходятсдостаточнопоследующегосинтезаароматическимширокоекольцомприменениефункциональнокакзамещенныхсоединений. Так, например, в работе [41] описано, что фталимидная группаотщепляется в щелочной среде с образованием хинонметидного интермедиата,который затем атакуется тиольными соединениями:OHON13aOR1 = -CH3, -C(CH3)3;R2 = n-C12H25, -CH2CH2COOH;HX = HClO4, TsOH.R1R1R1NEt2OHOHHX, AcOHOO-Me2C=CH2NNOO37a, 37bR2SH, NaOH,DMFOHR1SR237c, 37dВ работе [71] описано применение реакции амидоалкилирования длясинтеза хиназолинов.
Нуклеофилом в реакции является нитровератрол, а26электрофилами – N-гидроксиметилбензамид, N-гидроксиметилфталимид и Nгидроксиметилсукцинимид. Алкилирование проводили в концентрированнойсерной кислоте. Нитрогруппу в полученном продукте алкилирования затемвосстанавливали никелем Ренея или хлористым оловом в соляной кислоте. Вслучаефталимидногоисукцинимидногопроизводныходновременносвосстановлением происходила и циклизация; для бензамидного производногоциклизацию проводили с помощью оксихлорида фосфора:H2SO4,20oCH3CONeRe,EtOHNO2H3CONHCOPhH3COOCH3NH3COH3CONeReEtOHNH3CO38dNO220oCONSnCl2, HClEtOH, refluxNH3COO38fN38eH3CONH3CONH3COOONO2H3COPh38cNO2 OH2SO4, 2a20oCN38bH3COOCH3H3CONHCOPhH3CO38aH2SO4, 4aNH2POCl3,reflux38gOПолученные в работе [72] производные частично гидрированного 1,1’-бинафтола-2 (H8BINOL), содержащие различные аминометильные фрагменты, затемиспользовалисьарилцинковыхкаккатализаторысоединенийкасимметрическогоальдегидам.присоединенияАминоалкилирующиереагентыгенерировались in situ нагреванием соответствующего амина с параформом вдиоксане в инертной атмосфере.
Затем к реакционной смеси добавлялсяH8BINOL. Структуры некоторых полученных производных приведены ниже:27NNNSSOHOHSOHOHOHOHNN39a (60%)39c (50%)39b (70%)NNNOHOHOHOHNNSNN39d (82%)39e (70%)Полученные в работе Катрицкого [73] метилбензотриазольные производныефенолов затем реагировали с сильным основанием или с реактивом Гриньяра,даваязамещенныепометиленовойгруппепродукты,послечегобензотриазольный фрагмент также мог быть заменен на другую группу:OHOHR1R1NN+NAcOHNNCH2OHR2For R1 = -CH3, R2 = H1.
n-Buli;2. (CH3)3SiCl;3. n-Buli;R24. E+for R1 = -H,R2 = -CH3.OHn-BuLi,CH3IR1OCH3R140a-f (43-71%)NENNNNNR240g (28%)NR1 = -H, -CH3, -tBu;R2 = -H, -CH3, -C12H25;E = -CH(OH)Ph, -CH3, -n-Bu, -SPh;R3 = -H, -CH2Ph.R3MgBror LiAlH4OHR1ER328Отметим, что производные бензотриазола можно получать не толькоалкилированием фенолов, но и электрохимическим способом. В работе [74]продемонстрировано,бензотриазоломвчто2,6-диалкил-4-метилфенолыприсутствиитетрафторборатареагируютстетрабутиламмониянаплатиновых электродах с образованием соответствующих продуктов с выходамив 68-76%:OHOHRRRRN(n-Bu)4NBF4N+MeCN, 80oCNHNNR= -Me;-t-Bu.N41a, 41b (68%, 76%)В ряде работ [75; 76] были получены производные замещенных фенолов(резорцина, о- и п-крезолов, 3,4-диметилфенола), содержащих фрагментыкарбазола:OHOHNR+N80-180oCRCH2OH42a-dR= -Me;-OH.Целевыесоединениябылиполученылибосплавлениемисходныхреагентов, либо нагреванием в присутствии фосфорной кислоты; выходыпродуктов не превышали 50%.В работе [77] описано получение продукта взаимодействия фенола с 1гидроксиметилпиразолом.
В реакции не использовались растворитель иликатализатор; наилучший выход целевого соединения был достигнут присоотношении 1-гидроксиметилпиразол:фенол=1:9 и составил 57%:29OHOHNN+NrefluxN43aCH2OHОтметим, что авторам не удалось получить продукты для метилольныхпроизводных 3-метилпиразола, 5-метилпиразола и 3,5-диметилпиразола.В литературе приведено мало данных о С-алкилировании природныхгетероциклических полифенольных соединений – флавоноидов. В работе [78]были получены С-производные дигидрокверцетина по реакции Манниха:OHOHHOHOOOOHOHNH2RNH2Ri-PrOH, benzeneOHOHOHOHOOR= -cyclo-C6H11; -t-Bu; -Bn.CH2O,EtOH.OHHOOOHOHNHOHRO44a-cВыход продуктов составляет 50-60%.
Продукты представляют собойкристаллические вещества, выпадающие в осадок, который затем фильтруют ипромывают.При двукратном избытке формальдегида помимо реакции Манниха идётконденсация с образованием гетероциклического фрагмента:OHHOOHOOHO+OOHNH2R + 2CH2ONOHOHOR= -cyclo-C6H11; -t-Bu; -Bn.ROHOHO45a-cВыходы продуктов 60-80%; они также представляют собой осадки, которыеотфильтровывают и промывают.301.3.
Некоторые аспекты практического применения фенолов и рядаазотсодержащих гетероцикловФенолыпроявляютширокийспектрбиологическойактивности,обусловленной их способностью связываться с различными ферментами. Какследствие, фенолы и их производные широко используются в медицине.
Так,например, салициловая кислота [79] и гексилрезорцин [80] используются какпротивовоспалительные и антисептические препараты. Надо отметить, чтомеханизм действия аспирина связан с биологической активностью салициловойкислоты, которая образуется при его гидролизе. Фенол является наружнымантисептиком [81]. В медицине широко применяется тимол для лечениягельминтозов [82] и в стоматологической практике [83], а также в качествеэкологичного, быстро разлагающегося пестицида [84], что связано с его низкойтоксичностью.Различныепроизводныетимола,содержащиегетероциклическиефрагменты, также обладают биологической активностью.
Так, например, описанысоединения [85; 86], показывающие антибактериальные свойства:OHOHOHPhArNNArSNClOAr= -4-Cl-C6H4;-2,6-Cl2-C6H3.NMeOO46a, 46b46c, 46dOHOHOHHNHNO46e, 46fHNArOONNNCNX= -H;-COCH3.NH246gAr= -C6H5;-2-Cl-C6H4;-4-Cl-C6H4;-2-OH-C6H4.ArONX46h-n46o-rO31Экранированныеанальгетическимфенолы[88]иобладаютпротивовоспалительнымпротиводиабетическимдействием[89].[87],Естьмногочисленные данные [90; 91], что фенолы обладают противоопухолевойактивностью против некоторых разновидностей рака и могут применятся прикомплекснойтерапиионкологическихзаболеваний.Особенноактивныполифенолы – ресвератрол [92-95], кверцетин [96], дигидрокверцетин [97; 98] иантоцианы [99].
Так как, согласно одной из основных теорий, причинойонкологических заболеваний является окислительный (оксидативный) стресс[100], вызванный активными формами кислорода, то использование полифенолов,известных своими антиоксидантными свойствами, вполне оправдано.Антиокислительную активность проявляют не только полифенолы ифлавоноиды. Процессы окисления являются нежелательными, так как приводят кстарению материалов, порче продуктов питания, ухудшению эксплуатационныххарактеристик топлив, смазочных масел и полимеров.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
