Диссертация (1154797), страница 5
Текст из файла (страница 5)
ст. у пациентов с АГ и <140/85 мм рт.ст. упациентов с АГ и СД) является ключевой стратегией лечения пациентов с АГ.Неэффективный контроль АД часто ассоциируется с увеличением сердечно –сосудистой заболеваемости, смертности и риска развития ССО [6, 14, 88, 100,142].Для достижения целевого уровня АД наиболее часто используетсякомбинированная АГТ. Согласно европейским и российским рекомендациям полечению АГ комбинированная АГТ должна быть назначена всем пациентам свысоким и очень высоким риском ССО (наличием поражения органов – мишеней,метаболического синдрома, СД, ассоциированных клинических состояний), атакже лицам, которые не достигли целевых значений АД на монотерапии и /илине снизили САД >20 мм рт.ст.
и ДАД >10 мм рт.ст. [6, 7, 15, 100].25Несмотря на всемирное улучшение контроля уровня АД в последние годы,у значительного числа пациентов уровень АД выходит за рамки рекомендованныхцелевых значений.По данным NHAHES за последнее десятилетие среди взрослого населенияСША процент пациентов с АГ, контролирующих АД вырос с 29 до 47 %, а средилиц, получающих АГТ с 45 до 60% [71]. В Канаде данные показатели возросли с13% до 64% [105].В крупномасштабных эпидемиологических исследованиях в странахЕвропы также выявлены аналогичные тенденции [50, 89, 99, 130].По данным российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФраспространенность АГ составила 44%.
АГ в анамнезе имели 73% пациентов, 50%принимали АГТ и только у 23% пациентов выявлено достижение целевого уровняАД [19].По результатам исследования SPRINT интенсивный контроль САД сдостижением 120 мм рт.ст. (у пациентов без анамнеза СД и ОНМК),сопровождается дополнительным достоверным снижением смертности как отсердечно – сосудистых, так и от других причин [136].Сочетание АГ и СД автоматически переводит пациента в категорию оченьвысокого сердечно – сосудистого риска [100], поэтому одной из основныхстратегий профилактики является достижение целевых уровней АД.Результатымногочисленныхкрупномасштабныхклиническихисследований в области АГ свидетельствуют о необходимости стартовойкомбинированной АГТ [54, 74].В российских и европейских рекомендациях по лечению АГ назначениекомбинации двух антигипертензивных препаратов является альтернативоймонотерапии уже на старте лечения.
Используются комбинации двух и болеегипотензивных препаратов, одним их которых преимущественно являетсятиазидный или тиазидоподобный диуретик [6, 7, 34, 100]. При выборекомбинированнойАГТпредпочтительнееиспользованиефиксированныхкомбинаций. К одной из наиболее рациональных относят комбинацию блокаторов26рецепторов ангиотензина (БРА) II с тиазидными или тиазидоподобнымидиуретиками [6, 34].В исследовании SCOPE [98] и LIFE [54] комбинация БРА и диуретикапозволила существенно снизить риск инсульта у пациентов с АГ.По результатам исследования ПИФАГОР – IV [16], данную комбинациюприменяют 28% врачей, что ставит ее на второе место после сочетания иАПФ идиуретиков.В2014г.нафармацевтическомрынкеРоссиизарегистрированаединственная комбинация, содержащая БРА и тиазидоподобный диуретикдлительного действия – азилсартана медоксомил/хлорталидон (АЗМ/ХТД) вфиксированных дозах 40/12,5 мг и 40/25 мг [58, 72, 142].Азилсартана медоксомил (АЗМ) – новый восьмой блокатор ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), демонстрирующий превосходныйконтроль АД по сравнению с другими блокаторами РААС [11, 61, 116, 129, 145].Результаты различных экспериментальных исследований показали, чтоазилсартан характеризуется наиболее прочным и длительным связыванием срецептором ангиотензина II 1 типа по сравнению с другими БРА [30].Многочисленные исследования подтвердили, что именно это фармакологическоесвойствоиобеспечиваютазилсартанупреимуществавдостиженииантигипертензивного эффекта [26].В прямых сравнительных рандомизированных плацебо – контролируемыхисследованиях – Bakris G.
et al. [42], Bonner G. et al. [47], Rakugi H. et al. [126],Sica D. et al. [134], White W. et al. [144] по изучению эффективности АЗМ былопродемонстрировано достоверное снижение как клинического, так и суточногопериферическогоАДпосравнениюсдругимипредставителямиантигипертензивных препаратов: рамиприлом, кандесартаном, валсартаном,олмесартаном. АЗМ обеспечивал суточный контроль АД в пределах целевыхзначений.Различные экспериментальные исследования продемонстрировали, чтоэффекты АЗМ не ограничиваются его воздействием на АД.
В исследованиях на27животных (мышах) были выявлены и другие его эффекты: способность повышатьчувствительность тканей к инсулину [29]; снижать концентрацию глюкозы ижирных кислот в крови, а также массу жировой ткани и размеры адипоцитов;повышать экспрессию γ – рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисоми адипонектина [9]. Все эти данные свидетельствуют о метаболическойнейтральности препарата и о его эффективности в отношении лечения пациентовс нарушениями углеводного обмена.Хлорталидон (ХТД) – тиазидоподобный диуретик 1 поколения, активноначал использоваться с 60 годов ХХ века и очень широко применялся в леченииАГ по всему миру.
В настоящее время очень ограничено представлен в реальнойклинической практике.Механизм действия препарата заключается в подавлении активнойреабсорбцию Na+, главным образом в периферических почечных канальцах(кортикальный сегмент петли Генле), увеличивая выведение Na+, Cl− и воды.Начало действия препарата через 2-4 часа после приема внутрь, максимальныйэффект достигается через 12 часов, длительность действия 24-48 часов [57, 59,60].В различных мета – анализах антигипертензивный эффект ХТД в 1,5–2 разапревышал эффект эквивалентных дозировок гидрохлортиазида (ГХТЗ) [56, 93,128].В исследовании MRFIT [110] (всего 12 866 мужчин, возраст 35-57 лет)проводилось прямое сравнение ХТД и ГХТЗ.
Применение любого из диуретиковзначительно снижало риск развития ССО по сравнению с лицами, прекратившимитерапию.По результатам исследования в группе пациентов, получавших ХТД, былвыявлен лучший контроль АД, ниже уровень ОХС и ХС-ЛНП, а такжедостоверно (на 21%) ниже риск развития сердечно – сосудистых событий. Средипациентов,получавшихгиперкалиемияинижеГХТЗ,ууровеньбольшегоколичествамочевойкислотыбыла[10,выявлена123].Былопродемонстрировано преимущество ХТД в контроле суточного АД над ГХТЗ, он28был рекомендован комитетом советников исследования MRFIT в качествестартовой терапии у пациентов с АГ [110].В другом крупном исследовании SHEP [131] было продемонстрированодостоверное снижение риска ССО у пациентов с систолической АГ, получавшихХТД.Возвращаясь к исследованию SPRINT [136], подавляющее большинствопациентов принимали ХТД в составе комбинированной АГТ как в группестандартного контроля (САД <140 мм рт.ст.), так и в группе интенсивногоконтроля (САД <120 мм рт.ст.).
Использование ХТД (у пациентов без анамнезаСД и ОНМК), сопровождалось дополнительным достоверным снижениемсмертности как от сердечно – сосудистых, так и от других причин.В исследовании ALLHAT [37] (всего 33 357 пациентов) проводилосьсравнение эффективности ХТД с амлодипином и лизиноприлом в лечениипациентов с АГ высокого риска. По результатам исследования было выявлено,что у пациентов с эссенциальной АГ и одним дополнительным фактором рискаразвития ИБС, (рандомизированных в группу ХТД), имело место значительноеснижение частоты госпитализаций по поводу ХСН по сравнению с пациентами,рандомизированнымивгруппуамлодипинаилизиноприлаилиα–адреноблокатора (доксазозина), независимо от влияния на уровень АД.Таким образом, анализируя полученные данные, эксперты пришли к выводуо том, что использование ХТД (в дозировках 12,5 мг и 25 мг) являетсяпредпочтительным при лечении пациентов с АГ в составе комбинированной АГТ[37,88].1.4 Эффекты и безопасность комбинации азилсартанамедоксомил/хлорталидонРезультаты проведенных клинических исследований свидетельствуют отом, что комбинация АЗМ/ХТД обладает выраженным антигипертензивнымэффектом, хорошо переносится пациентами [10, 49, 132].29В двойном слепом рандомизированном факториальном исследовании SicaD.
et al. [133] (всего 1714 пациентов с АГ, 40% мужчины, средний возраст 57 лет,САД 160-190 мм рт.ст., длительность наблюдения 8 недель) изучаласьэффективность и безопасность фиксированных комбинаций АЗМ/ХТД посравнению с монотерапией.Исходно в течение 2 недель пациенты поучали плацебо. Далее былирандомизированы к приему 20, 40 или 80 мг АЗМ и/или 12,5 или 25 мг ХТД (1 из6 возможных комбинаций: АЗМ/ХТД 20/12,5 мг, 40/12,5 мг, 80/12,5 мг, 20/25 мг,40/25 мг или 80/25 мг). Исходный средний уровень АД составил 165/95 мм рт.ст.и 151/90 мм рт.ст. по данным СМАД.ПервичнойсреднесуточногоконечнойСАД,точкойвторичнойсчиталиконечнойизменениеклиническогоиточкойклиническогои–среднесуточного ДАД.Безопасностьоцениваласьпофизическомуисследованию,даннымлабораторных исследований (в частности, уровню креатинина сыворотки),электрокардиографии и развитию нежелательных явлений).В результате проведенного исследования выявлено, что уровень САД поданным СМАД значительно снижался при приеме максимальных дозировокфиксированных комбинаций АЗМ/ХТД 40/25 мг и 80/25 мг по сравнению смаксимальными дозировками монотерапии АЗМ 80 мг и ХТД 25 мг на 28,9 ммрт.ст., 13,8 мм рт.ст.
и 13 мм рт.ст. соответственно (p<0,01 для всех показателей).Побочные эффекты (повышение уровня креатинина, головокружения) былидозозависимыми, чаще возникали при приеме высоких доз комбинаций АЗМ/ХТД(0,6-5%) по сравнению с монотерапией (<1%) и исчезали после прекращенияприема терапии. Развитие гипотензивных состояний наблюдалось редко (0,6–3,1%).Таким образом, авторы исследования сделали выводы о том, чтодостоверное снижение АД в значительной степени было у пациентов с АГ 2степени, получавших максимальные дозы фиксированных комбинаций посравнению с пациентами, получавшими монотерапию.30Ранее было выполнено прямое сравнение ХТД и ГХТЗ в комбинации с АЗМв отношении антигипертензивной эффективности и безопасности.В двойном слепом рандомизированном исследовании Bakris G.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
