Диссертация (1154785), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Из этих пациентов 2079не соответствовали критериям рандомизации, 43 были рандомизированыошибочно и впоследствии исключены из анализа. Таким образом, 4187 былирандомизированы в группу лечения сакубитрилом/валсартаном, 4212 - в группулечения эналаприлом.
Группы были сопоставимы по основным исходнымхарактеристикам. Большинство пациентов получали рекомендованную терапиюСН.Прием исследуемого препарата был прекращен у 746 (17,8%) пациентов вгруппе сакубитрила/валсартана и у 833 (19,8%) пациентов в группе эналаприла(р=0,02). На последнем визите у пациентов, продолжающих прием препаратов,средние (±SD) дозы сакубитрил/валсартана и эналаприла составили 375±71 и18,9±3,4 мг соответственно. Средняя продолжительность наблюдения достигала27 мес.Исследование PARADIGM-HF было прекращено досрочно Комитетом помониторингуданныхиз-запреимуществсакубитрил/валсартанапередэналаприлом в снижении основного комбинированного показателя.
При медианенаблюдения 27 мес смерть в результате сердечно-сосудистых причин илигоспитализация по поводу СН наблюдалась у 914 (21,8%) пациентов в группесакубитрил/валсартана и 1117 (26,5%) пациентов в группе эналаприла(относительный риск - ОР 0,80 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,73до 0,87; р<0,001).
Лечение сакубитрил/валсартаном ассоциировалось соснижением риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений на 20% - 558(13,3%) против 693 (16,5%) смертей (ОР 0,80 при 95% ДИ от 0,71 до 0,89;р<0,001) и госпитализаций вследствие прогрессирования СН на 21% - 537(12,8%) против 658 (15,6%) (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,71 до 0,89; р<0,001), атакже со снижением риска смерти от любой причины (табл. 1.1). Числопациентов, которых необходимо пролечить в течение периода проведенияисследованиядляпредотвращенияодногособытиякомбинированногопоказателя, составляет 21, а для предотвращения одной сердечно-сосудистойсмерти - 32.30Таблица 1.1. Вторичные переменные интересаСакубитрил/валсартан Эналаприл ОР (95%n (%) из 4187n (%) изРДИ)4212Смерть по любой711 (17,0)835 (19,8) 0,84 (0,76; <0,001причине0,93)Развитие фибрилляции84 (3,1)83 (3,1)0,97 (0,72; 0,84предсердий1,31)Определенное94 (2,2)108 (2,6) 0,86 (0,65; 0,28протоколом снижение1,13)функции почекТерапиясакубитрил/валсартаномпосравнениюсэналаприломсопровождалась лучшей динамикой суммарной клинической оценки симптомовСН и ограничения физической активности, измеренной с помощью опросникаKCCQ (–2,99 против –4,63 балла, различия 1,64 балла при 95% ДИ от 0,63 до 2,65балла; р=0,001).
При пересчете у выживших пациентов отмечалось улучшениеклинического состояния и качества жизни в группе сакубитрил/валсартана, чтобыло установлено по увеличению суммарной оценки по опроснику KCCQ, в товремя как в группе эналаприла данный показатель снижался (межгрупповаяразница 0,95 балла при 95% ДИ от 0,39 до 1,59 балла). Не выявлено различиймежду группами по частоте первого эпизода фибрилляции предсердий илиухудшения функции почек (табл. 3). Среднее систолическое АД было ниже на3,2±0,4 мм рт.ст. в группе сакубитрила/валсартана (р<0,001) [112, 138].Дальнейший анализ показал, что эти различия в систолическом АД неопределяли преимуществ сакубитрил/валсартана над эналаприлом.Во время вводного периода 12% пациентов выбыли из-за нежелательныхявлений (преимущественно кашля, гиперкалиемии, нарушения функции почекили гипотонии), при этом чаще выбывали пациенты, получающие терапию31эналаприлом.
После рандомизации клинически проявляющаяся гипотония чащенаблюдалась у пациентов в группе сакубитрил/валсартана, но достоверныхразличий по частоте отмены препарата по данной причине не выявлено. Разницав среднем систолическом АД составила 3,2±0,4 мм рт.ст. в группесакубитрил/валсартана (р<0,001) [112].
Напротив, кашель, увеличение уровнякреатинина в сыворотке ≥221 мкмоль/л, калия ≥6,0 ммоль/л в группесакубитрил/валсартана регистрировались реже (р<0,05 для всех сравнений). Вцелом в группе сакубитрил/валсартана пациенты реже прекращали лечение всвязи с нежелательными явлениями (10,7% против 12,3%; р=0,03) илинарушением функции почек (0,7% против 1,4%; р=0,002). Через 8 мес незарегистрировано статистически значимой динамики по сравнению с исходнымичастотой сердечных сокращений или уровнем креатинина в сыворотке.
Невыявленостатистическисакубитрил/валсартаназначимыхиразличийэналаприлапомеждучастотегруппамивозникновенияангионевротического отека (19 и 10 пациентов соответственно; р=0,13). Ниодному пациенту не потребовалось проведения механической вентиляциилегких.Такимобразом,результатыисследованияPARADIGM-HFсвидетельствуют, что у пациентов с СНнФВ по сравнению с рекомендованнымидозами эналаприла сакубитрил/ валсартан был эффективнее в снижении рискасердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН на 20%, сердечнососудистой смерти на 20%, госпитализаций по поводу СН на 21%, смерти отлюбой причины на 16%. Кроме того, сакубитрил/валсартан был эффективнее эналаприла вулучшениисимптомовипереносимостифизическихнагрузок.Сакубитрил/валсартан переносился лучше эналаприла реже вызывал кашель,гиперкалиемиюилинарушениефункциипочек,режеобусловливалпрекращение терапии в связи с нежелательными явлениями, обеспечивалотсутствие увеличения риска возникновения ангионевротического отека [102].Упациентов, получавшихсакубитрил/валсартан, посравнениюс32получавшими эналаприл реже требовались увеличение дозы диуретиков,внутривенная терапия или использование дополнительной терапии припрогрессированиисимптомовСН.Вгруппесакубитрил/валсартаназарегистрировано меньше обращений в отделение неотложной помощи поповоду декомпенсации СН, меньше госпитализаций (в связи со всемипричинами, прогрес сированием СН, сердечно-сосудистыми причинами).Меньшему числу пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, требовалосьприменение интенсивной терапии и введение инотропных препаратов во времялечения в стационаре.
Число пациентов, которым были показаны проведениехирургическихипрогрессированиемэлектрофизиологическихСН,втомчислевмешательстввресинхронизирующейсвязистерапии,имплантация кардиовертера-дефибриллятора или трансплантация сердца,существенно не различалось между группами сакубитрила/валсартана иэналаприла [156].Терапия сакубитрил/валсартаном улучшала качество жизни пациентов сХСН, хорошо переносилась и была безопасной. В связи с полученнымирезультатами сакубитрил/валсартан был одобрен для лечения больных с СНнФВкак в ряде европейских стран и в США, так и в Российской Федерации.
Данныевыполненного на высоком методологическом уровне исследования PARADIGMHF дают уверенность, что терапия сакубитрил/валсартаном обеспечиваетсущественное клиническое преимущество по сравнению с текущим стандартомлечения больных СН благодаря снижению сердечно-сосудистой смертности игоспитализаций с декомпенсацией СН. В связи с чем в 2016 гг. были обновленымеждународные и российские рекомендации по СН [15, 159, 191]. Европейскимиэкспертами сакубитрил/ валсартан рекомендуется для замены ингибиторов АПФу амбулаторных пациентов с СНнФВ с сохраняющимися симптомами несмотряна оптимальное лечение ингибиторами АПФ, бета-блокаторами и АМР длядальнейшего снижения риска госпитализаций по поводу СН и смерти (классрекомендаций I, уровень доказательств B) [159].
Стартовая доза составляет 49/51мг 2 р/сут, целевая доза - 97/103 мг 2 р/сут.33Сакубитрил/ валсартан показан пациентам: амбулаторным; с симптомамиСНнФВ; ФВ ЛЖ ≤35%; повышением плазменных уровней МНУП ≥150 пг/млили NTproBNP ≥600 пг/мл; рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2; способных переноситьлечение эналаприлом (по крайне мере 10 мг 2 раза в сутки).Согласно обновленным рекомендациям ACC/AHA/HFSA по лечению СНосновной терапевтической стратегией у пациентов с СНнФВ является блокадаРААС путем назначения ингибиторов АПФ (уровень доказательств А) или БРА(уровень доказательств А), или АРНИ (уровень доказательств B-R) в сочетаниис бета-блокаторами и антагонистами альдостерона. Пациентам с хроническойсимптомной СНнФВ со II или III ФК по NYHA, которые переносят ингибиторыАПФ или БРА, замена данных препаратов на АРНИ рекомендуется длядальнейшего снижения заболеваемости и смертности.
АРНИ не следуетназначать одновременно с ингибиторами АПФ или раньше 36 час послепоследнего приема ингибитора АПФ [191].Согласно российским рекомендациям АРНИ рекомендуются пациентам сСН (ФВ<40%) стабильного течения II-III ФК, при переносимости иАПФ илиАРА. Возможно назначение сакубитрил/валсартна в качестве стартовой терапииу пациентов со стабильной СН II-III ФК и ФВ <35% [15].34ГЛАВА II.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫРабота состоит из трех частей.Первая часть – проспективное исследование структурно-функциональныхпараметров сердца (включая ЛЖАС) и оценки их прогностической значимости упациентов с ДСН;Вторая часть – проспективное исследование динамики структурнофункциональных параметров сердца и артерий (включая ЛЖАС, артериальнуюригидность и параметры центральной пульсовой волны) у пациентов с ДСН нафоне стандартной терапии,Третья часть– открытое несравнительное клинико-фармакологическоеисследование по оценкединамики параметров ЛЖАС и артериальнойригидности у пациентов с компенсированной СНнФВ на фоне терапиисакубитрил/валсартаном.2.1.Характеристикапациентов,включенныхвпроспективноеисследование параметров структурно-функционального состояния сердца(включая ЛЖАС) и их прогностической значимости при декомпенсациисердечной недостаточностиВ исследование структурно-функционального состояния сердца (включаяпараметры ЛЖАС) включено 355 пациентов (средний возраст составил 75 (65;80)лет, более половины - мужского пола, у большинства в анамнезе артериальнаягипертония, фибрилляция предсердий), госпитализированных с ДСН (таб.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
