Диссертация (1154785), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Они оказывают вазодилятирующий,натрийуртический и диуретический эффекты путем ингибирования реабсорбциинатрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, что приводит кувеличению почечного кровотока и СКФ. Кроме того, НУП подавляют РААС иСНС,оказываютантигипертрофическое,антифибротическоеи24противовоспалительное действие на кардиомиоциты [148, 160].НУПразрушаютсяСледовательно,нейтральнойингибированиеэндпептидазой-неприлизином.неприлизинаприводиткувеличениюконцентрации эндогенных НУП. Кроме того, неприлизин разрушает другиевазодилятирующие пептиды, такие как адреномедуллин и брадикинин, ивазоконстрикторы- ангиотензин I, ангиотензин II, эндотелин-1, а также βамилоид [43, 44].
Таким обазом, при ингибировании неприлизина не толькоповышается уровень НУП, но и вазоконстрикторного гормона- ангиотензина II.Развитие и прогрессирование СНнФВ тесно связаны с дисбалансомнейрогуморальныхсистем:ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы(РААС) и системы НУП [73, 89, 101, 190]. Активация РААС приводит квазоконстрикции,стимулируетфиброзигипертрофиюмиокарда.Противоположные эффекты дают НУП.
По мере прогрессирования СНчувствительность к воздействию НУП снижается. Одним из подходовнейрогуморальной модуляции при СНнФВ может быть усиление действия НУП.Фармакологические стратегии потенцирования действия НУП включалиэкзогенное введение пептидов, использование ингибиторов неприлизина [137б139].Рекомбинантный МНП несиритид был одобрен для лечения декомпенсацииСН в США в 2001 г., однако его использование ограничено коротким периодомполувыведения,необходимостьювнутривенноговведения,побочнымиэффектами, а также не доказана его эффективность в снижении смертности ичастоты повторных госпитализаций [149].Кандоксатрил, первый пероральный препарат из группы ингибиторовнеприлизина, вызывал повышение артериального давления (АД) и концентрацииэндотелина и адреналина у здоровых добровольцев, что свидетельствовало онецелесообразностиинеэффективностиизолированногоингибированиянеприлизина.
Учитывая вазопрессорные эффекты кандоксатрила, ряд автороввыдвинули идею о комбинации ингибиторов неприлизина с блокаторами РААС[41].Данный подход патогенетически обоснован, если учитывать, что25неприлизин разрушает не только НУП, но и ангиотензин II, при егоизолированной блокаде происходит увеличение активации РААС в связи сувеличением концентрации ангиотензина II.Омапатрилат был первым ингибитором неприлизина и АПФ, которыйпродемонстрировал обнадеживающие результаты в лечении пациентов с СН.Тем не менее в клинических исследованиях ангионевротический отекнаблюдался чаще при использовании омапатрилата по сравнению с группойконтроля [113, 157].
Полагают, что ангионевротический отек возникаетвследствие ингибирования омапатрилатом трех ферментов, ответственных заинактивацию брадикинина: АПФ, неприлизина и аминопептидазы P [91].Известно, что при применении БРА по сравнению с ингибиторами АПФангионевротический отек развивается значительно реже в связи с отсутствиемэффектаувеличенияконцентрациибрадикинина[91],чтопослужилооснованием для разработки и изучения эффектов первого в классе ингибиторарецепторовангиотензинаинеприлизина(АРНИ)-препаратасакубитрил/валсартан.Сакубитрил/валсартан представляет собой единый надмолекулярныйкомплекс, состоящий из равного количества молекул сакубитрила (отвечает заингибирование неприлизина) и валсартана (БРА).
Сакубитрил/валсартанвоздействует на два патофизиологических звена, лежащих в основе СН:активация РААС и недостаточная эффективность системы НУП (снижениечувствительности к воздействию НУП) (рис. 3). С учетом теории дисбалансанейрогуморальных систем, лежащей в основе прогрессирования СН, данныйуникальный механизм действия может дать шанс на восстановление балансасистем РААС и НУП и замедление прогрессирования заболевания [69].26Рисунок 3. Механизм действия препарата сакубитрил/валсартанФармакокинетические свойства сакубитрил/валсартана.После приема внутрь препарат диссоциирует на сакубитрил и валсартан.Сакубитрил в дальнейшем быстро метаболизируется эстеразами в активнуюформу LBQ657.
Пиковая концентрация в плазме сакубитрила, LBQ657 ивалсартана достигается через 0,5, 2 и 1,5 ч соответственно. Валсартан в препаратесакубитрил/валсартан обладает более высокой биодоступностью, чем в другихтаблетированных формах: 26, 51 и 103 мг валсартана в сакубитрил/валсартанеэквивалентно 40, 80 и 160 мг валсартана в других таблетированных формах.После приема сакубитрил/валсартана внутрь 2 раза в сутки постоянныеконцентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня.Прием сакубитрил/валсартана c пищей не влияет на системную экспозициюсакубитрила, LBQ657 и валсартана. После приема внутрь 52—68% сакубитрила(преимущественно LBQ657) и около 13% валсартана и его метаболитовэкскретируются с мочой, 86% валсартана и его метаболитов экскретируютсячерез кишечник. Период полувыведения для сакубитрила, LBQ657 и валсартанасоставляет 1,4, 11,5 и 9,9 ч соответственно [91].Сакубитрил/валсартан является слабым ингибитором фермента CYP2C9.
Необнаружено существенных лекарственных взаимодействий с варфарином [41].Дигоксин не влияет на фармакокинетику сакубитрил/валсартана [42]. Действиеметформинаснижаетсяна23%присочетанномприменениис27сакубитрил/валсартаном;максимальнаяконцентрациявалсартанакаккомпонента сакубитрил/валсартана снижается на 12% при сочетанномприменении с карведилолом [93, 140].Фармакодинамические эффекты сакубитрил/валсартана были изученыпосле однократного и многократного приема у здоровых добровольцев ипациентов с СНнФВ и свидетельствуют о сочетанной блокаде РААС иингибировании неприлизина.
В 7-дневном исследовании у пациентов с СНнФВприменение сакубитрил/валсартана по сравнению с валсартаном приводило кзначимому увеличению натрийуреза, повышению концентрации цГМФ в моче,снижению плазменных концентраций MR-proANP и NTproBNP. В 21-дневномисследовании у пациентов с СНнФВ сакубитрил/валсартан значительноувеличивал концентрацию ПНП и цГМФ в моче, цГМФ в плазме крови, снижалконцентрации в плазме крови NT-предшественника МНП (NTproBNP),альдостерона и эндотелина-1 [111, 112].Влияниеингибиторанадмолекулярногорецепторовкомплексаангиотензинасакубитрил/валсартанаинеприлизина-насмертностьизаболеваемость у пациентов с СН было изучено в исследовании PARADIGM-HF[138].
Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование впараллельныхгруппахсакубитрил/валсартанапопооценкесравнениюэффективностисэналаприломибезопасностивотношениипрогрессирования заболевания и смертности у пациентов с СНснФВ.В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше ссимптомами СН II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA,фракцией выброса левого желудочка ≤40% (в соответствии с поправками кпротоколу впоследствии изменена на ≤35%), уровнем МНП ≥150 пг/мл (илиNTproBNP ≥600 пг/мл) или в случае госпитализации пациента в связи с СН впредшествующие 12 мес — уровнем МНП ≥100 пг/мл (или NTproBNP ≥400пг/мл). В исследование могли быть включены пациенты, получающие любуюдозу ингибиторов АПФ или БРА, но на протяжении по крайней мере 4 нед доскринингапациентыдолжныбылиполучатьстабильнуюдозуβ-28адреноблокатора и ингибитора АПФ (или БРА), эквива- лентную ≥10 мгэналаприла.
Не включали пациентов с клинически проявляющейся гипотонией,уровнем систолического АД <100 мм рт.ст. на визите скрининга (<95 мм рт.ст.на визите рандомизации), расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, уровнем калия всыворотке крови >5,2 ммоль/л на визите скрининга (>5,4 ммоль/л на визитерандомизации), анамнезом ангионевротического отека или непереносимостиингибиторов АПФ или БРА.Дизайн исследования предполагал вводный период, в котором каждыйпациент получал эналаприл 10 мг 2 раза в сутки не менее 2 нед (в среднем 15дней), а затем (в отсутствие неприемлемых нежелательных явлений) сакубитрил/валсартан от 4 до 6 нед (в среднем 29 дней) первоначально в дозе 100мг 2 раза в сутки с последующим титрованием до 200 мг 2 раза в сутки. Во времяэтого вводного периода для минимизации риска развития ангионевротическогоотека, связанного с перекрестом ингибирования АПФ и неприлизина, эналаприлотменяли за день до начала лечения сакубитрил/валсартаном, а сакубитрил/валсартан — за день до рандомизации.
Пациенты, не имеющие нежелательныхявлений на фоне приема целевых доз обоих препаратов во вводном периоде,были рандомизированы в соотношении 1:1 для двойного слепого леченияэналаприлом (10 мг 2 раза в сутки) или сакубитрил/валсартаном (200 мг 2 раза всутки). Пациентов в первые 4 мес наблюдали каждые 2—8 нед и каждые 4 месвпоследствии.Вслучаевозникновениянежелательныхявленийдозаисследуемых препаратов могла быть снижена.Основная конечная точка - комбинированный показатель смертности отсердечно-сосудистыхпричинилипервойгоспитализациивсвязиспрогрессированием СН.
Однако размер выборки, возможность досрочногопрекращения исследования предусматривалась только при достижении различиймежду группами по частоте сердечно-сосудистой смерти. Предполагалось, что вгруппе эналаприла ежегодная частота основного комбинированного показателясоставит 14,5%, сердечно-сосудистой смерти - 7%. Межгрупповые различия всердечно-сосудистой смерти 15% были проспективно определены как значимые.2910521 пациент были включены во вводный период.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
