Диссертация (1154752), страница 16
Текст из файла (страница 16)
В 2012 году с подобнымнарушением в нашем исследовании назначались парентерально следующиепрепараты:«Реополиглюкин»(МНН–декстран;2СС),аспарагиназа,столбнячный анатоксин, актовегин, амфотерицин В [52]. В 2 случаях за 2015 годдетям с дезинтоксикационной целью без проведения биологической пробы такжебыли назначены препараты с МНН декстран (ТН «Реополиглюкин», ТН«Декстран 40»), и не была выполнена внутрикожная проба при введениисемилетнемуребенкуантирабическогоиммуноглобулинадляэкстреннойпрофилактики бешенства. Более того, в последнем случае вся доза была назначенавнутрикожно(рекомендовановнутримышечноевведениелекарственногопрепарата), таким образом, при назначении медикамента зарегистрировано ещеодно «off-label» нарушение – применение ЛП по неоговоренному в инструкциипути введения.953.3.4 «Off-label» назначения лекарственных препаратов какнепосредственный триггер развития нежелательных реакций«Off-label» назначения медикаментов принято рассматривать в качествеодного из факторов риска формирования осложнений фармакотерапии.
Данноеположение подтверждают и полученные нами результаты (Таблица 13). Однако,не всегда удается проследить четкую причинно-следственную связь междунерегламентированным использованием ЛП и развитием НР. Тем не менее, внекоторых ситуациях, как например, в представленном выше случае, когданазначение ЛП с МНН ацетилсалициловая кислота с нарушение возрастныхограничений явилось основной причиной развития летального осложнения уребенка (синдром Рейе), можно с достоверностью утверждать, что к развитиюпобочного эффекта привело использование ЛП с нарушением утвержденнойинструкции.
Приведем еще несколько наглядных примеров.Показателен случай развития токсического гепатита, проявившегосямногократной рвотой, потерей аппетита, вялостью, повышением печеночныхтрансаминаз в крови, у шестилетнего ребенка на фоне проводимой комплекснойпротивотуберкулезнойтерапии,чтопотребовалоотменылеченияимедикаментозной коррекции нарушений функции печени. При этом ЛП с МННизониазид и рифампицин были назначены в рекомендуемой дозе, а медикамент сдействующим веществом пиразинамид был назначен в дозе, превышающейрекомендованную, что с высокой вероятностью явилось пусковым факторомразвития НР.Другой пример: прием семимесячным ребенком в течение полутора месяцевантиконвульсанта с ТН «Депакин Хроносфера» по поводу эпилепсии в болеевысокой дозе (45,5 мг/кг), чем того требуют предписания инструкции(рекомендованная среднесуточная 30 мг/кг), привел к снижению уровнятромбоцитов до 55 *10^9/л.По нашей оценке, именно использование высоких доз являлось основнойпричиной развития характерных токсических серьезных нежелательных реакций96притерапииданнымилекарственнымипрепаратами,имеющимиузкийтерапевтический диапазон.Такиенарушенияиошибки,какназначенияЛПприналичиипротивопоказаний, зачастую также оказывались непосредственной причинойразвития НР.
Так, например, прием препарата с ТН «Мезим форте 10000» с цельютерапии «дисфункции кишечника» десятилетним ребенком, в анамнезе у которогоесть указание на развитие аллергической реакции в двухлетнем возрасте прииспользовании медикамента с действующим веществом панкреатин, по решениюматери без консультации с медицинским работником привел к возникновениюкрапивницы.
На фоне медикаментозной коррекции (ЛП с ТН «Угольактивированный»,«Супрастин»)отмеченократковременноеулучшениеспоследующим усилением крапивницы и присоединением ангионевротическогоотека в области лица и ротоглотки, что потребовало госпитализации пациента вотделение реанимации и интенсивной терапии.В некоторых проанализированных извещениях, содержащих информацию онеэффективности проводимой противосудорожной терапии, на наш взгляд, вкачестве основнойпричины неудачи лечения выступает такое нарушениеинструкции, как несоблюдение рекомендованной кратности приема медикамента.В подобной ситуации в крови пациента не поддерживается на постоянном уровненеобходимая для подавления эпиактивности концентрация антиконвульсанта.Приведем пример: пациентка 17 лет наблюдается с 2006 года эпилептологом сдиагнозом идиопатическая генерализованная эпилепсия, субкомпенсация. Сцелью лечения получала ЛП с ТН «Депакин хроно» (МНН вальпроевая кислота)в дозе 1750 мг в сутки.
На этом фоне была достигнута клиникоэлектроэнцефалографическая ремиссия, эпилептических приступов не было втечение 3,5 лет. В июне 2012 года рекомендовано постепенное снижение дозымедикамента «Депакин хроно». В сентябре 2012 года по месту жительствапроизведена смена ЛП с ТН «Депакин хроно» на ЛП с ТН «Конвулекс» (МННвальпроевая кислота) в капсулах, в дозе 1200 мг/сутки 1 раз в сутки.
На этом фонена ЭЭГ от 12.09.2012 зарегистрирована эпиактивность,что расценено как97электроэнцефалографическая декомпенсация с возможностью возобновленияэпиприпадков. В инструкции к ЛП с ТН «Конвулекс», выпускаемому в видекапсул, указана необходимая кратность приема – 2 – 3 раза в сутки, что не былоучтено при назначении медикамента. Подобная недооценка предписанийинструкции с большой вероятностью явилась одним из основных триггерныхфакторов неэффективности противосудорожного лечения.3.4 Сравнительный анализ спонтанных сообщений о серьезныхнежелательных реакциях у детей за 2012 и 2015 годаВ ходе проведенного сравнительного анализа СС о серьезных НР у детей,зарегистрированных в базе данных в 2012 и 2015 годах, нами не выявленосущественных различий в полученных результатах по общим характеристикам,таким как гендерная и возрастная структура СС, распределение СС по видуоказания медицинской помощи детям.
Так, например, большинство НР за обагода зарегистрировано у детей, не достигших школьного возраста (58,7% в 2012году и 56,9% в 2015 году).Тем не менее, по некоторым разделам нами получены отличия, которые мырассматриваем ниже:1. Снизился процент непредвиденных серьезных НР у детей, выявленных нами вСС за 2015 год (10,8% против 16,9% в 2012 году) (Рисунок 10). Часть НР,отнесенных к данной категории в 2012 году, позднее были внесены в инструкциипо медицинскому применению ЛП, и в 2015 году рассматривались нами уже какпредвиденные осложнения терапии подозреваемыми ЛС.9820,0%Непредвиденные НР16,9%15,0%10,8%10,0%5,0%0,0%2012 год2015 годРисунок 10 – Количество непредвиденных нежелательных реакций за 2012 и 2015года2.Несмотря на то, что в целом распределения подозреваемых ЛП по классам АТХза оба изучаемых года практически не отличаются (смотри Таблицу 7), несколькоизменилась структура назначений внутри АТХ–групп.
Например, в 2012 годучасто использовался препарат с МНН цефазолин, относящийся к I поколениюцефалоспоринов, тогда как в 2015 году использовались преимущественно болеесовременные антибиотики цефалоспоринового ряда III поколения. Также, в 2015году поступило большее количество сообщений, где в качестве подозреваемыхпрепаратов выступали вакцины (13,4% по сравнению с 5% в 2012 году), чтообъясняется происходящими организационными изменениями мониторингапоствакциональных осложнений. Для понимания причин преобладания средиклассов АТХ медикаментов для лечения нервной системы (класс N) надпротивомикробными средствами (класс J) у детей в возрасте от 7 до 12 лет в 2012году и в возрасте 7 – 17 лет в 2015 году, необходимо дальнейшее накоплениеданных.3.
Структура серьезных НР у детей согласно системно-органным классам в 2012 и2015 году также клинически значимо не различается. К отличиям следует отнестиболее низкий процент НР со стороны органов ЖКТ (5,2% по сравнению с 8,5% в2012 году) и печени (2,2% по сравнению с 5,1% за 2012 год) за 2015 год, чтоможет быть объяснено меньшим количеством СС, поступивших в 2015 году напротивотуберкулезные ЛП (7,9% и 1,4% соответственно). В 2015 годузарегистрирован более высокий процент (8,1% по сравнению с 1,6% за 2012 год)99НР, возникших в месте введения препарата. В большинстве случаев данныеосложнения были связаны с применением вакцин, о назначении которых в 2015году сообщалось чаще.4.
В 2015 году получен несколько меньший процент назначений ЛП снарушением инструкций по медицинскому применению – 47,5% по сравнению с58,7% в 2012 году. Однако, следует отметить, что качество сообщений,полученных в 2015 году, уступало качеству извещений, поступивших в базуданных в 2012 году. Об этом свидетельствует более высокий процент тех ЛП,правильность назначения которых невозможно было оценить из-за отсутствияважной информации в сообщениях (18,8% в 2015 году против 10,7% в 2012 году)[48] (Рисунок 11).50,0%40,0%30,0%20,0%43,2%37,6%58,7%47,5%15,5%10,0%9,9%30,6%33,7%18,8%10,7%2012 год2015 год0,0%ЛП, назначенные с 1 ЛП, назначенные с 2 ЛП, назначенные без ЛП, правильностьнарушениеми болеенарушенийназначения которыхнарушениямисложно оценитьРисунок 11 – Варианты назначений подозреваемых лекарственных препаратов за2012 и 2015 годаПри этом, структура самих «off-label» назначений за оба года существенно неразличалась (Рисунок 12).10025,0% 22,3%20,0%20,6%22,1%15,0%10,6%20,1%16,2%16,2%13,5%10,0%13,9%11,8% 9,1%7,3%5,0%0,0%5,6%2,9%3,1% 2,0%1,0% 0,7%0,3% 0,7%2012 год2015 годРисунок 12 – Структура «off-label» назначений за 2012 и 2015 годаВ 2012 году несколько чаще препараты назначались в более высоких дозах,чем того требуют официальные предписания (20,6% в 2012 году против 10,6% в2015 году).
Любое нарушение предусмотренных дозовых режимов следуетрассматриватькакнедооценкасведений,содержащихсявофициальноутвержденных инструкциях ЛП [48]. С нашей точки зрения, практикующимврачам следует более внимательно относиться к соответствующим разделаминструкций по применению ЛП, особенно когда речь идет о лечении детей.5. В 2015 году процент детей, получивших «off-label» назначения, оказался нижепо сравнению с 2012 годом (49,0% и 61,0% соответственно), что согласуется сболее низким общим процентом ЛП, назначенных с нарушениями в 2015 году.Однако, при этом следует учитывать проблему качества СС, которая обсуждаласьвыше [48].В то же время, при расчёте количества «off-label» нарушений на одногоребёнка в разных возрастных группах (смотри Таблицы 14 и 15), нами не быловыявлено достоверных различий.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
