Диссертация (1154752), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Из анамнеза известно, что15.08.2011 пациентка перенесла трансплантацию костного мозга по поводуострого лимфобластного лейкоза, длительно получала дексаметазон. 19.02.201269диагностирован костно-мозговой рецидив острого лимфобластного лейкоза,агранулоцитоз. С 05.03.2012 проводилась полихимиотерапия (ЛП с МННаспарагиназа, ритуксимаб, доксорубицин, винкристин) и антибактериальнаятерапия с целью профилактики инфекционных осложнений (ЛП с МННцефтазидим,затеммеропенем),вводилсятромбоконцентрат.21.03.2012подключен ЛП с ТН «Интратект» в рекомендованных дозах по показаниювторичный иммунодефицит.
22.03.2012 в 3 часа 20 минут отмечены гипотония,острая дыхательная недостаточность, в 8 часов 45 минут констатирована смерть.Диагноз – тромбоэмболия легочной артерии. В данном случае факторами рискаразвития указанного грозного осложнения являются как наличие у пациенткионкологического процесса, так и проведение агрессивной полихимиотерапии, вчастности введение ЛП с МНН аспарагиназа. Однако, нельзя исключить идействие ЛП с ТН «Интратект», в инструкции по медицинскому применениюкоторого в разделе «Побочные эффекты» отмечены единичные случаитромбоэмболическихосложнений,т.е.НРдлямедикаментаявляетсяпредвиденной.
СД ПСС расценена нами как возможная.В 2015 году в национальную базу данных поступило 15 сообщений,содержащих информацию о неблагоприятных реакциях, приведших к летальномуисходу у детей, что составило 3,2% от числа серьезных СС с высокой СД ПСС,поступивших в базу АИС Росздравнадзора за изучаемый период [28]. Общаяхарактеристика случаев с летальными исходами представлена в Таблице 10.Таблица 10 – Структура спонтанных сообщений о нежелательных реакциях слетальным исходом (2015 год)ПациентВозрастПол14 летмЛекарственный препаратМеждународноенепатентованноенаименованиеТорговоенаименованиеЦефтриаксонЦефтриаксонЛидокаинЛидокаинОписаниенежелательнойреакциианафилактический шокПричинноследственная связьвероятная70Продолжение таблицы 10ПациентЛекарственный препаратМеждународноенепатентованноенаименованиеТорговоенаименованиеОписаниенежелательнойреакцииПричинноследственная связьВозрастПол3 годам–Тонзилгон Нларингоспазмвозможная16 летмСевофлуранСеворанзлокачественнаягипертермиявозможная1 годмХлорпромазинАминазинкомавероятная3 годажЛидокаинЛидокаин-виалсудороги, комавероятнаяЦефтазидимЦефтазидим-акоссиндром ЛайеллавозможнаяЦефтриаксонЦефтриаксонЛидокаинЛидокаинбронхоспазм,анафилактический шоквозможнаявозможная6ммесяцев16 летж4месяцажВальпроеваякислотаДепакинанемия,эпилептическиеприступы13 летжЦефтриаксонЦефтриаксонанафилактический шоквероятная7 летжАцетилсалициловая кислотаАцетилсалициловая кислотасиндром Реявероятная3 годамЦефотаксимЦефотаксим4 годажЛидокаинЛидокаин27жмесяцев17ммесяцев4 годажанафилактический шоканафилактический шокАлглюкозидазаальфаВальпроеваякислотаМайозаймпневмонияДепакинхроносфераПропофолПропофол-липуротоксическийгепатитсердечнолегочнаянедостаточностьвозможнаявозможнаявозможнаявозможнаявозможнаяСД ПСС «НР – ЛП» в сообщениях с летальным исходом оценивалась в 5случаях (33,3% от числа СС с летальным исходом) как вероятная, в 10 случаях(66,7%) – как возможная.Причинойлетальныхисходов у детейприприменении ЛП наиболее часто (в 40% от числа СС с летальным исходом)71являлисьаллергическиереакциинемедленноготипа:в5случаях–анафилактический шок, в 1 – ларингоспазм.
При этом в одном сообщениисодержалась информация, что в анамнезе у погибшего от анафилактическогошока ребенка было указание на наличие гиперчувствительности к АБПцефалоспоринового ряда с МНН цефотаксим, что не было учтено участковымпедиатром при назначении ребенку антибиотика с МНН цефтриаксон. В 1 случаек смерти ребенка привела аллергическая реакция замедленного типа – развитиесиндрома Лайелла на фоне приема АБП [28].В 3 случаях (20%) причинами смерти детей выступали нарушения функцийцентральной и периферической НС, среди них особо следует отметить ситуацию,когдаребенокпогибврезультатенеэффективностипроводимойпротивосудорожной терапии [28].Показателен случай гибели семилетней пациентки в результате развитиясиндрома Рейе.
При наличии симптомов ОРВИ бабушка самостоятельно лечиларебенка дома, врача не вызывала. Девочка под контролем взрослого принимала по1 таблетке «аспирина» (МНН ацетилсалициловая кислота) 3 раза в день, крометогоиспользоваладанныйпрепаратдополнительно,считаятаблетки«витаминками». На третий день ребенок был госпитализирован в стационар втяжелом состоянии, где был диагностирован синдром Рейе, и,несмотря напроводимую терапию, случай закончился летальным исходом. В инструкции помедицинскому применению ЛП с МНН ацетилсалициловая кислота в разделе«Противопоказания» указан детский возраст до 15 лет в связи с риском развитиясиндромаРейевтомслучае,еслипрепаратназначаетсявкачествежаропонижающего средства при вирусной инфекции.
Таким образом, в даннойситуации НР является предвиденной, препарат был назначен с нарушениемутвержденныхпредписанийофициальнойинструкциипомедицинскомуприменению, т.е. «off-label». СД ПСС между применением подозреваемогопрепарата и развитием серьезной НР нами оценена как вероятная [28].Практически все НР, ставшие причиной летальных исходов у детей в 2015году, относятся к предвиденным побочным эффектам терапии подозреваемыми72ЛС (при этом, не всегда к предотвратимым), за исключением непредвиденногоосложнения в виде развития пневмонии при введении ЛП с МНН алглюкозидазаальфа у двадцатисемимесячного ребенка с болезнью Помпе [28].3.3 Анализ спонтанных сообщений с выявленными «off-label» назначениямиподозреваемых лекарственных препаратов3.3.1 Общая характеристика «off-label» назначений лекарственныхпрепаратовПроведенный анализ СС выявил, что в 2012 году 224 (58,7%) из 382подозреваемых ЛП, приведших к развитию серьезных НР, применялись у детей снарушениями инструкций по медицинскому применению.
При использовании165 ЛП (43,2%) установлено одно «off-label» нарушение, а назначение 59 ЛП(15,5%) сопровождалось сразу несколькими нарушениями. Без нарушенийофициальных инструкций были назначены менее трети ЛП (30,6%) [52] (Таблица11).Таблица 11 – Варианты назначений лекарственных препаратов, подозреваемых вразвитии серьезных нежелательных реакций у детейГруппа ЛПЛП, назначенные безнарушенийЛП, назначенные с 1нарушениемЛП, назначенные с 2 и болеенарушениямиЛП, правильность назначениякоторых сложно оценитьВсегоКоличествоЛП, абс.(2012 год)КоличествоЛП, % (2012год)КоличествоЛП, абс.(2015 год)КоличествоЛП, % (2015год)11730,617433,716543,219437,65915,5519,94110,79718,8382100,0516100,073Нами установлено, что в 2015 году «off-label» было назначено 245 (47,5%)из 516 подозреваемых медикаментов, ответственных за развитие серьезных НР удетей.
При этом 194 ЛП (37,6%) назначены с одним «off-label» нарушением, аназначение 51 ЛП (9,9%) сопровождалось сразу несколькими нарушениями. Лишьтреть ЛП (33,7%) назначена без нарушений официальных рекомендаций [48](Таблица 11).Оценитьправильностьназначениянекоторыхмедикаментовнепредставлялось возможным ввиду отсутствия в сообщениях необходимойинформации.
Количество таких ЛП в 2012 году составило 41 (10,7% ), в 2015 году– 97 (18,8%) (Таблица 11). Чаще всего в извещениях не был указан вес ребенка (n= 25, 61% в 2012 году; n = 73, 75,3% в 2015 году), доза назначаемого медикамента(n = 18, 44% в 2012 году; n = 55, 56,7% в 2015 году) или показание к назначениюЛП (n = 10, 24% в 2012 году; n = 15, 15,5% в 2015 году) (Таблица 12).Таблица 12 – Отсутствующая информация, необходимая для оценки правильногоназначения подозреваемых лекарственных препаратовКоличествоЛП, абс.
(2012год)КоличествоЛП, % (2012год)КоличествоЛП, абс. (2015год)КоличествоЛП, % (2015год)Не указан вес ребенка1639,02828,9Не указана доза ЛП922,01414,4Не указано показание37,399,3Не указаны доза и вес512,32929,9Не указаны доза ипоказание37,311,0Не указаны вес и показание37,322,1ОтсутствующаяинформацияНе указан процентназначенного раствораНе указаны вес и путьвведенияНе указаны вес, показаниеи дозаНе указаны вес, доза и путьвведения12,4––––33,112,433,1––88,2Всего41100,097100,074Следует отметить, что в 2012 году почти в 1/3 случаев (для 29,3% ЛП,правильность назначения которых сложно оценить) в сообщениях не былопредставлено данных сразу по нескольким значимым показателям. В сообщенияхза 2015 год информация по нескольким показателям, необходимая для оценкиправильности назначения медикамента, отсутствовала почти в половине (47,4%)случаев.Далее нами был проведен расчет количества осложнений, развившихся удетей при применении ЛП в соответствии с рекомендациями инструкций и «внеинструкции».
На этом этапе из анализа были исключены НР, развившиеся прииспользовании ЛП, правильность назначения которых сложно оценить (n = 48 в2012 году и n = 128 в 2015 году). Было установлено, что при назначении ЛП «offlabel» серьезные НР развивались чаще, чем при их использовании в соответствиис инструкцией (68,6% против 31,4% в 2012 году и 57,6% против 42,4% в 2015)(Таблица 13).Таблица 13 – Количество серьезных нежелательных реакций при анализируемыхвариантах назначений лекарственных препаратов детямГруппа ЛПЛП,назначенные безнарушенийЛП,назначенные снарушениямиВсегоКоличество НР, Количество НР, Количество НР, Количество НР,развившихся при развившихся при развившихся при развившихся приприменении ЛП, применении ЛП, применении ЛП, применении ЛП,абс. (2012 год)% (2012 год)абс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
