Диссертация (1154752), страница 7
Текст из файла (страница 7)
При этом назначение такихлекарственных препаратов в интересах излечения пациента возможно толькопосле получения его добровольного письменного согласия или согласия законныхпредставителей несовершеннолетних пациентов [36].1.4.3 Проблема «off-label» назначений лекарственных препаратов у детейДетская популяция является одной из самых уязвимых в отношении «offlabel» назначений лекарственных препаратов. Так, частота «off-label» назначенийв педиатрической популяции колеблется в широком диапазоне и может достигатьв некоторых странах 80% [38]. Проблема «off-label» назначений у детей вомногом связана с тем, что внесение новых показанийв инструкцию помедицинскому применению ЛП и расширение возрастных рамок по егоиспользованию,как правило, инициируется фармакологической компанией итребует от нее проведения новых педиатрических клинических исследований, чтоявляется очень трудоемким, затратным и часто экономически невыгоднымпроцессом [29].
Большинство сведений о действии лекарственных средств,применяемых в педиатрии, заимствованы из клинических исследований сучастием взрослых, однако, в виду особенностей растущего детского организма,переносить эту информацию в полном объеме на ребенка возможно далеко невсегда [12;55].Развивая практику проведения клинических исследований с участием детей,регуляторные органы США (FDA) и Европейского Союза (EMA) поэтапно (с 1997год по 2007 год) разрабатывали законодательство в этой области [12].Существующая сегодня нормативно-правовая база обязывает производителейлекарственных препаратов проводить клинические испытания в детскойпопуляции, если планируется их последующее применение у данной категориипациентов, и обнародовать полученные результаты. При введении императивных34требований педиатрических исследований были сохранены стимулирующиеинструменты (например, продление патентной защиты препарата на 6 месяцев, вряде случаев – государственная финансовая поддержка) [29].
В РоссийскойФедерациисогласно пункту 5 статьи 43 Федерального закона от 12.04.2010(редакция от 03.07.2016)№ 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств”проведение клинических исследований в педиатрии носит рекомендательныйхарактер и возможно «только если такое исследование необходимо дляукрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний вдетском возрасте либо если его целью является получение данных о наилучшейдозировке лекарственного препарата для лечения детей» [45].Несмотря на предпринимаемые меры регуляторных органов США и ЕС поувеличению числа клинических исследований в детской популяции, число их попрежнему ограничено [29]. Так, в регистре клинических исследований ЕС на12.05.2017 зарегистрировано 30332 КИ, из них с участием детей 4681 КИ (15,4%)[99].
Также данные административные меры не оказали существенного влиянияна частоту использования нелицензированных препаратов и число «off-label»назначений [181].В РФ в 2014 году из 750 одобренных Министерством здравоохранения КИ сучастием детей проведено 29 испытаний, что составляет 3,9% [19]. Подобнаятенденция связана, в том числе, и с тем, что решение об участии ребенка вклиническом исследовании принимают его родители или опекуны. Как показалоисследование Bang V.
и соавторов крайне невысок процент родителей,согласившихся на участие в КИ своего здорового ребенка. При этом только 30%из участвовавших в опросе родителей знают о возможности назначения детямпрепаратов по незарегистрированным показаниям и 73% считают «off-label»назначения незаконными [88].Не высока и информированность врачей о практике применения ЛП «offlabel». По данным исследования Saullo F. и соавторов, в котором было опрошено85 врачей из Общества Педиатров Калабрии, крупного региона Италии, 88%интервьюированных специалистов не располагают достаточной информацией о35соотношении «польза/риск» «off-label» назначений лекарственных препаратов,однако 40% из них часто прибегают к подобной практике.
Чаще всего назначенияснарушениемпредписанийофициальноутвержденныхинструкцийпомедицинскому применению касаются терапии респираторных заболеваний удетей и лечения пациентов в возрасте, для которого назначаемый препарат нерекомендован [61].Стоит подчеркнуть, что, несмотря на расширение знаний об эффективностии безопасности применения у детей большого количества лекарственных средств,частота назначений препаратов «off-label» не только не снижается, но ипрогрессивнорастет,очемсвидетельствуютданныепроспективногоисследования Lindell-Osuagwu L.
и соавторов. С целью выявления использования«нелицензированных» препаратов и распространенности применений ЛС не всоответствии с медицинской инструкцией авторами были изучены назначенияпедиатров в отделении интенсивной терапии новорожденных, хирургическом иобщем педиатрическом отделениях крупной университетской больницы Куопио(Финляндия), прописанные в течение двух недель в апреле – мае 2011 года.Полученные результаты сравнивались с аналогичными параметрами 2001 года.119 пациентов, вошедших в исследование в 2011 году, получили в общейсложности 1054 назначений, из них доля «off-label» применений составила 79%,что на 21% выше по сравнению с 2001 годом. Кроме того, увеличилоськоличество подобных назначений у новорожденных – 51 % в 2011 году посравнению с 22% 2001 года [159].
В ходе исследования Колбина А.С. и соавторов,проведенного на базе отделения реанимации новорожденных Детской городскойбольницы№1Санкт-Петербурга,былаоцененачастотаприменения«нелицензированных» препаратов и «off-label» назначений в двух группахноворожденных с очень низкой массой тела при рождении (НОНМТ). В первуюгруппу вошли 250 НОНМТ, получавших противоинфекционные препараты впериод с апреля 2004 года по апрель 2007 года, во вторую – 249 пациентов,находящихся на подобной терапии с 1999 года по 2002 год. При обобщенииданных фармакоэпидемиологического исследования установлено, что на долю36применений нелицензированных препаратов и назначений не по инструкцииприходится 29% случаев. Также была отмечена общая тенденция к значительномуувеличению частоты использования неразрешенных ЛС к 2007 году по сравнениюс периодом до 2002 года[20].Высокую распространенность использования у детей лекарственныхпрепаратов не в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскомуприменению наглядно демонстрируют результаты и других зарубежныхисследований [135;136;146].При этом высоки и экономические затраты на использование ЛП «внеинструкции».
Так, в ретроспективном когортном исследовании, проведенномсреди пациентов моложе 18 лет, госпитализированных в больницы США втечение 2004 года, 297592 (78,7%) пациентов из 355409 вошедших в исследованиеполучилихотябыодно«off-label»назначение;использование лекарственных средств составилисоответствует40,5%отобщихзатратназатратынаподобное270 275 849 долларов, чтолекарственноеобеспечениегоспитализированных детей [147].Следует отметить, что назначение ЛС «вне инструкции» в терапиинекоторых заболеваний у детей является вынужденной мерой. Так, в последниедесятилетия среди хронических заболеваний детства широкое распространениеполучила артериальная гипертензия, в общей популяции ее частота у детейдостигает 4% [32].
По данным Союза педиатров России 6,8% детей в нашейстране имеют повышенное артериальное давление, при этом гиподиагностикаартериальной гипертензии составляет 26%, то есть у каждого четвертогоребенка диагноз не установлен [56]. Прием большинства антигипертензивныхлекарственных препаратов разрешен с восемнадцатилетнего возраста. Вот почемупри лечении детей с артериальной гипертензией педиатры вынуждены назначатьЛП с нарушением рекомендаций официальных инструкций; как правило,используются наиболее безопасные у пациентов детского возраста препаратыгруппы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [21].37Особая проблема практики «off-label» назначений связана с тем, что такоеиспользование ЛП чаще приводит к развитию неожиданных эффектов инежелательных реакций [29].
Об увеличении шансов развития НР при приемепрепарата«off-label»восьмимесячногосвидетельствуютпроспективногорезультаты,полученныефармакоэпидемиологическоговходекогортногоисследования, проведенного на пациентах, госпитализированных в детскоебоксированноеотделениеуниверситетскойклиникиЭрлангена-Нюрнберга(Германия).
В общей сложности 156 детей получили 740 назначений ЛП, 198 изкоторых (27,7%) были применены не в соответствии с инструкцией илиназначались«unlicensed»препараты.Впериоднаблюдениябылозарегистрировано 46 НР у 31 пациента, и только 5 из них получили лекарственныепрепараты согласно инструкции по медицинскому применению [175].Исследование «случай-контроль» Bellis J.R. и соавторов было проведено врамкахпроспективногокогортногоисследования,вкотороевошлигоспитализированные в стационары Ливерпуля (Англия) с 1 октября 2009 года по30 сентября 2010 года дети в возрасте от нескольких дней жизни до 16 лет.
Дляоценки влияния назначений ЛП с нарушением рекомендаций официальноодобренных инструкций на развитие НР применялась регрессионная модельпропорциональныхфармакотерапиирисковбылоКокса.назначеноВобщей1388сложностипациентам.10699курсовОтношениешансовпричастности «unlicensed» или «оff-label» назначений к развитию НР посравнениюс применениемпрепаратоввсоответствиис утвержденнойинструкцией составило 2,25 (95% ДИ от 1,95 до 2,59).
Каждое дополнительноеиспользование ЛП не в соответствии с инструкцией влекло за собой увеличениерисков развития НР (ОР = 1,3; 95% ДИ от 1,2 до 1,3; P < 0,001) [157].Приведенные данные свидетельствуют об опасности подобного использованиялекарственных препаратов в детской популяции.T. Mukattashс соавторами впервыепровели исследование, в которомизучалось мнение 123 школьников в возрасте от 10 до 16 лет по поводу «оff-label»назначений лекарственных препаратов в детской популяции. Было показано, что38дети осознают возможные риски, связанные с таким использованием ЛП, исчитают необходимым увеличивать количество педиатрических клиническихисследований [93].Таким образом, очевидно, что «оff-label» использование лекарственныхпрепаратов в педиатрической практике остается злободневной общемировойпроблемой. Прогресс в лечении детей сегодня не может быть достигнут безпроведения больших контролируемых клинических исследований, в которыхнеобходимо оценивать эффективность и безопасность ЛП в педиатрическойпопуляции.
Расширение показаний и возрастных рамок, изучение новых режимовдозирования и путей введения ЛП у детей должно рассматриваться как одно изприоритетных направлений деятельности фармкомпаний. Для российскихфармацевтическихкомпанийважнымусловиемпроведенияклиническихисследований с участием детей является их способность обеспечить выполнениеэтих исследованийв строгом соответствии с принятымимеждународнымитребованиями [29].Для обеспечения рациональной фармакотерапии пациентов детскоговозраста в РФ ведущими педиатрами и клиническими фармакологами под эгидойсоюзаПедиатровРоссиибылразработанРоссийскийнациональныйпедиатрический формуляр.
Данное авторитетное издание создано с учетомформуляра Всемирной организации здравоохранения [187] и Британскогодетского национального формуляра [91]. Несмотря на то, что не для всех ЛС,обсуждаемых в данном издании, в инструкциях по медицинскому применениюданы рекомендации по их назначению детям [58], в формуляре указаны тольконаиболее изученные, эффективные и безопасные лекарственные средства. Присоздании книги был осуществлен многоступенчатый контроль научного качестваи достоверности приведенной информации [41;47]. Поэтому,в случаеневозможности избежать назначения ЛП «оff-label» практикующим врачампедиатрам следует опираться на рекомендации национального педиатрическогоформуляра,а такжена надежную доказательную базу об эффективности ибезопасности данного ЛС при определенной патологии (специальная литература,39официальные интернет-сайты, клинические рекомендации).В любом случаенеобходимо помнить и соблюдать основной принцип медицины – «не навреди».До настоящего времени в РФ были проведены единичные исследованиялокального характера (стационар, регион), посвященные оценке безопасностиприменения ЛП у детей «off-label».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
