Диссертация (1154752), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Важноучитыватьчто при достижении рекомендуемых количественных показателейкачество сообщений начинает играть большую роль, чем их количество.Также метод СС не позволяет оценить истинную частоту развития НР,выявитьотсроченныеосложненияфармакотерапии(тератогенные,канцерогенные, генотоксические).Тем не менее, несмотря на известные недостатки, метод СС остаетсяосновным в работе органов фармаконадзора в большинстве стран мира. Такжемногие зарубежные исследователи с целью выявления и анализа значимыхпроблембезопасностиприменениялекарственныхпрепаратоввпострегистрационном периоде используют в своей работе данные, полученные спомощью системы спонтанных сообщений. В Российской Федерации количествоисследований, в которых в качестве источника информации выступают сведенияиз спонтанных сообщений, поступивших в национальную базу данных,ограничено.241.3 Безопасность лекарственных препаратов у детей1.3.1.
Особенности нежелательных реакций лекарственныхпрепаратов у детейСогласно определению ВОЗ, к нежелательным реакциям относятся «любыереакции на ЛС, вредные и нежелательные для организма, возникающие приназначении медикамента с целью лечения, диагностики и профилактикизаболеваний» [18].В современном здравоохранении осложнения фармакотерапии приобретаютважное социальное и экономическое значение. Так, во Франции каждый врачобщей практики в год сталкивается с 2,6 случаями развития осложненийлекарственной терапии, что соответствует 123 тысям случаев развития серьезныхнежелательных реакций на ЛП, приводящим к госпитализации, стойкой утратетрудоспособности и даже смерти пациентов [127].
По данным канадских авторов,НР занимают пятое место среди причин летальности населения в западном мире[71]. При этом в 50% случаев НР служат причиной прекращения терапии, а втрети случаев сами требуют терапевтического вмешательства [53]. Вследствиеэтого во многих ситуациях, в частности, когда в качестве пациентов выступаютдети, осложнения фармакотерапии служат причиной госпитализации [73;78;134]или продлевают ее сроки, что увеличивает экономические затраты на лечение[131]. Экономическое бремя, связанное с развитием НР, отмечают многие авторы[87;102;138]. Согласно американским данным, развитие НР на ЛП у детей,находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии, увеличивает затратына терапию в 3,5 раза и длительность пребывания в стационаре в 3,8 раза [125].«Дети – не маленькие взрослые» – та фраза, которую часто используют вфармакологическомобществе,организма в отношениичтобыподчеркнутьособенностидетскоголекарственной терапии [92].
Развитие и ростчеловеческого организма не являются линейными процессами, вследствие чего25дозовые режимы, применяемые в терапии взрослых пациентов, не могут бытьиспользованы в педиатрической практике [111].Действительно, дети относятся к особо уязвимой категории пациентов [48].Прежде всего, это связано с тем, что в растущем организме ребенка могутизменяться процессы фармакокинетики и фармакодинамики ЛП [4].Так, скорость всасывания ЛС из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), черезкожу и легкие отличается у детей разного возраста, что оказывает влияние набиодоступность медикамента и возможность его токсического воздействия.Постоянные колебания pH желудочного сока у детей первых двух лет жизнивлияют на стабильность и биодоступность пероральных медикаментов, особеннокислотолабильных ЛП, таких как, бензилпенициллин и слабая кислотафенобарбитал.
Из-за особенностей в эвакуации желудочного содержимого,кишечной моторики, формирования ворсинок и созревания пассивных и активныхтранспортных систем в кишечнике, большинство лекарственных препаратовабсорбируется медленнее у новорожденных и маленьких детей, чем у детей болеестаршего возраста и взрослых пациентов.
Вот почему для достижениямаксимальной концентрации ЛП в крови у детей младшей возрастной группынеобходимо более длительное время. Новорожденные и дети грудного возрастаимеют относительно большую поверхность кожных покровов с более тонкимэпидермисом и роговым слоем, что значительно увеличивает трансдермальнуюабсорбцию ЛП у детей данной группы, повышая риски токсического действиямедикаментов. На всасывание ЛП при внутримышечном введении оказываетвлияние замедленная скорость кровотока у новорожденных и действие препаратапри данном способе введения непредсказуемо, тогда как ингаляторные ЛСхорошо абсорбируются и обладают высоким риском системной токсичности[111].Более высокое, чем у взрослых, отношение вода/липиды в организменоворожденныхсопровождаетсяувеличеннымобъемомраспределениягидрофильных препаратов, таких как гентамицин, фенобарбитал и вальпроеваякислота, в связи с чем для достижения пика концентрации данных препаратов в26крови необходимо увеличение дозы, рассчитываемой на кг массы тела ребенка[111].
Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого годажизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктамиметаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержанияальбуминов в крови, качественных изменений структуры белка.В первые годы жизни ребенка могут быть «незрелыми» молекулы–мишениЛП (рецепторный аппарат эффекторных органов, ферменты, ионные каналы), атакже несовершенны механизмы элиминации ЛС: печень и почки, выполняющиеэкскреторную функцию, недостаточно развиты, вследствие чего ЛП из организмавыводятся быстрее, чем у взрослых [18]. Кроме того, в раннем детском возрастезамедленны процессы обмена веществ, более проницаем гематоэнцефалическийбарьер. Известно, что детский организм характеризуется постоянным изменениемфизиологических процессов, особенно в первое десятилетие жизни, а каждаясистема жизнеобеспечения проходит несколько критических периодов, связанныхили с периодом роста, или с этапом становления функции.Указанныеособенности могут влиять на эффект вводимых ребенку лекарственных средств[10].На возможность развития нежелательных реакций на ЛП и их характер удетей неонатального периода также оказывает влияние гестационный возраст истепень недоношенности.Кроме того, нежелательные реакции у детей могут носить отсроченныйхарактер, проявляясь не сразу во время приема ЛС, а на более поздних стадияхростаисозреваниядетскогоорганизма.Неблагоприятныепоследствияприменения ЛС в детском возрасте могут быть объяснены также ихбиологическим действием на развитие органов и систем, например, при приемеглюкокортикостероидов можно наблюдать не только ульцерогенное действие илиметаболические нарушения, но и задержку линейного роста у детей [2;10].Таким образом, осложнения медикаментозной терапии у детей часто носятспецифический характер и отличаются от профиля нежелательных эффектов увзрослых [14; 55;101].271.3.2 Частота, структура нежелательных реакций лекарственных препаратову детейК настоящему моменту проведено множество крупных зарубежныхисследований, в том числе систематических обзоров [66;79;97], посвященныхпобочным эффектам лекарственной терапии, развивающимся у детей.Активно изучаются показателичастоты госпитализацийв детскойпопуляции, обусловленной медикаментозными осложнениями.
Так, в ЧешскойРеспублике частота стационарного лечения детей вследствие развития НРсоставляет 2,2% [134], в Великобритании – 4% [74], в Иране – 4,1% [155], поданным систематического обзора данный показатель колеблется в диапозоне от0,4% до 10,3% [79]. При этом многие авторы отмечают, что существенную часть(от 30 до 60%) неблагоприятных реакций у детей можно избежать [70;74; 75;155].В некоторых исследованиях, однако, ученые указывают гораздо меньший процентпотенциально предотвратимых НР – от 3 до 8% [69;83].В исследованиях, проведенных в разных странах, частота развития НР угоспитализированных детей колеблется в диапазоне от 5% до 19% [80;82;83].
Так,например, средняя частота развития НР у детей, госпитализированных в крупныйстационар Германии, составила 13,1 %, при этом исследователи выявилитенденцию к снижению распространенности развития лекарственных осложнений– в 1999 году данный показатель составил 21,9%, а в 2008 году – 9,2% [81]. Сдругой стороны, анализ спонтанных сообщений о НР, зарегистрированных в базеданных Vigibase в периоды с 1995 по 1999 года и с 2005 по 2010 года, позволилсделать авторам противоположное заключение об увеличении числа НР у детей,обусловленном, в том числе, более широким использованием в XXI векемедикаментов, разработанных для лечения синдрома дефицита внимания игиперактивности [173]. Сравнительный дизайн данного исследования мычастично использовали при планировании нашей работы.Значительно реже осложнения фармакотерапии развиваются на этапеоказания амбулаторной помощи детям [95;126;137].28Многиеавторыуделяютвниманиевозрастнымигендернымхарактеристикам детской популяции, подверженной развитию НР.
Следуетотметить,чтопубликации,касающиесягендерныхразличий,содержатпротиворечивые данные. Некоторые исследователи отмечают преобладание средипациентов с НР детей мужского пола [76;82;83;173], объясняя это преобладаниеммальчиков в общей структуре заболеваемости. По данным других авторовосложнения фармакотерапии чаще развиваются у девочек [60;68].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
