Диссертация (1154752), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Это еще разподтверждает важность соблюдения известных правил: лечение детей следуетпроводить под наблюдением врача, содержать лекарства дома необходимо вместах, недоступных для ребенка.Большая часть НР в нашем исследовании являлась предвиденной, однако,как указывалось выше, высоким оказался и процент непредвиденных серьезныхреакций – 16,9% в 2012 году, в 2015 году этот показатель снизился до 10,8%,вероятно, в связи с тем, что НР, отнесенные к непредвиденным в 2012 году, быливнесены в инструкции к ЛП, и в 2015 году рассматривались уже как известныеосложнения лекарственной терапии.
Проведенный в Италии мониторинг НР,развившихсявдетскойпопуляции,показалсхожиеданные–былозарегистрировано 10% непредвиденных побочных эффектов фармакотерапии[176]. По результатам десятилетнего функционирования метода спонтанныхсообщений о НР в Португалии у пациентов всех возрастов процент поступившихв центр фармаконадзора серьезных непредвиденных НР составил 13% [64].Выявление «истинных» непредвиденных нежелательных реакций, неописанных в инструкциях ко всем ЛП с одним действующим веществом, иханализ, сбор дополнительной информации, является важной составляющейфункционирования национального фармаконадзора и в дальнейшем можетпослужить основанием для генерации «сигнала безопасности».
Термин «сигналбезопасности» определяется как информация о наличии новой потенциальнойпричинно-следственной связи между НР и приемом ЛС, о которой ранее не былоничего известно или сведения были недостаточно информативными [17]. Длятого, чтобы сформировать «сигнал безопасности» необходима серия сообщений107об одной непредвиденной реакции. Вот почему так важно отправлять извещениедаже тогда, когда отсутствует уверенность в наличии достоверной причинноследственной связи между приемом лекарственного препарата и развитием НР.Выявление «сигналов безопасности» особенно важно для врачей-педиатров,назначающих препараты, которые никогда не изучались у детей в ходеклинических исследований.Также при анализе было выявлено несоответствие информации о побочныхэффектах, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению длялекарственных препаратов с одним и тем же МНН, представленных наотечественномфармацевтическомрынкеподразнымиторговыминаименованиями [17].
Подобная проблема требует принятия регуляторныхрешений на национальном уровне.4.2 Применение лекарственных препаратов у детей «вне инструкции»Одной из важных задач нашего исследования было проанализироватьсообщения, содержащие информацию о НР, развившихся при приеме ЛП,назначенных с нарушением инструкции.По данным многих зарубежных исследований практика назначений ЛП снарушениемрекомендацийофициальноутвержденныхинструкцийвпедиатрической популяции широко распространена, и количество такихназначений может достигать 50%, а по некоторым данным и 80% [38].
Так,например, по данным Бразильских авторов, процент нерегламентированныхназначений в педиатрии составляет 31,7% [118], среди госпитализированныхпациентов в отделения интенсивной терапии стационаров некоторых областейМалайзии – 34,1% [136].
Во Франции этот показатель составил 37,6% [149], вГермании – 40,2% [148], на Мальте – 47,8% [110], что совпадает с нашимирезультатами, полученными за 2015 год – 47,5% ЛП было назначено «off-label».В 2012 году более половины, а именно 58,7%, ЛП, использование которыхсопровождалось развитием у детей серьезных НР, было назначено с нарушением108предписанийофициальноутвержденныхинструкцийпомедицинскомуприменению. Также, по нашим данным, больше половины НР у детей за обавременных периода (68,6% в 2012 году и 57,6% в 2015 году) развилось прииспользовании ЛП «вне инструкции». Кроме того, 61% детей в 2012 году и 49%пациентов детского возраста в 2015 году, у которых зарегистрированы серьёзныеосложнения фармакотерапии, получили хотя бы одно «off-label» назначение.
Этифакты подтверждают распространенное положение, что «off-label» назначенияявляются самостоятельным фактором риска развития НР, о чем свидетельствуюттакже большинство зарубежных исследований. Например, по данным Saiyed M.M.и соавторов, 67% НР развивались при применении ЛП «off-label», тогда как лишь33% НР зарегистрировано при назначении медикаментов в соответствии сутвержденной инструкцией ЛП (отношение шансов 2,84; 95% ДИ 1,37 – 7,09).При этом, каждое дополнительное «оff-label» назначение увеличивало рискиразвития НР (ОР 1,28; 95% ДИ 0,43 – 3,78, P = 0,002) [168].Многие исследователи отмечают, что применение ЛП «вне инструкции»чаще регистрируется у детей периодов новорождённости и грудного возраста[100;129].
Однако, приводятся и другие данные. Так, согласно результатамисследования, проведённого на Мальте, риску назначения препаратов «off-label»больше подвержены дети в возрасте от 1 месяца до 2 лет [110], в США – дети от 1года до 5 лет [153]. Результаты нашего исследования пока не позволяютоднозначно выделить группу детей, наименее защищённую в отношенииназначений ЛП не в соответствии с утверждёнными рекомендациями.Как уже отмечалось ранее, большинство НР в нашем исследованииразвивалось при приеме противомикробных средств системного применения имедикаментов, использующихся в терапии заболеваний нервной системы. Ибольшинство ЛП, назначенных с нарушениями, относятся к этим двум классамАТХ. По данным зарубежных и отечественных коллег антибактериальныепрепараты в отношении «off-label» назначений уже на протяжении нескольких летзанимают лидирующее положение [150;192]. Согласно исследованию Ferreira LdeA.
и соавторов наряду с противомикробными препаратами часто с нарушением109инструкций назначаются анальгетики, психотропные и противоастматическиелекарственные средства [123], по данным Sonntag D. и соавторов – анальгетики иантидепрессанты [145], по материалам Christopher M. – ингаляционныебронходилататоры, противосудорожные препараты и ингибиторы протоннойпомпы[174],впищеварительногоСловакиитракта–медикаменты[143].ВдлялечениязаболеванийподаннымрезультатовРоссиидиссертационной работы Костылевой М.Н., проведенной на базе РДКБ,большинство ЛП, назначенных «off-label», относятся к противомикробнымсредствам, затем следуют препараты для лечения пищеварительного тракта,третье место делят медикаменты, используемые в терапии заболеваний нервнойсистемы,сердечно-сосудистойкроветворения[21].демонстрирующиеисследованииОднако,несколькофранцузскогосистемы,взаболеванийлитературеотличающиесяколлективакровивстречаютсярезультаты.авторовисистемыисследования,Например,наибольшеевколичествоназначений с нарушением инструкции по применению у детей зарегистрированодля ЛП, влияющих на пищеварительный тракт и обмен веществ [144], а поданным австралийских авторов по количеству «off-label» назначений лидируют непротивомикробные медикаменты, а препараты для лечения заболеваний нервнойсистемы [98].Структура «off-label» назначений, полученная в ходе нашего анализа, такжесогласуется с результатами других исследователей.
Так, во многих работахустановлено, что среди нерегламентированных назначений наиболее часторегистрируется использование препаратов по незарегистрированным показаниям[117;129;141]. Например, согласно французским авторам, четверка лидеров среди«off-label» назначений выглядит следующим образом – назначение препаратов понезарегистрированным показаниям, использование медикамента в более низкойдозе, чем рекомендуемая в инструкции, назначение препарата в превышающейдозе и нарушение возрастных ограничений [149]. Подобная структура «off-label»назначений практически полностью совпадает с нашими данными.
Похожиесведения опубликованы по результатам работы бразильских авторов: среди110нерегламентированныхназначенийлидируетиспользованиеЛПпонезарегистрированным показанием (38,4%), а второе место занимают нарушения,связанные с несоблюдением возрастных ограничений по применению ЛС (21,9%)[106]. Однако, в литературе встречаются исследования, демонстрирующиенесколько другие результаты [98;118]. Например, согласно канадским авторам,среди нерегламентированных назначений медикаментов лидирует использованиепрепарата в возрасте, официально не разрешенном в инструкции [182].Использование ЛП по незарегистрированным показаниям в нашемисследовании наиболее часто касалось назначения АБП в терапии неосложненойОРВИ у детей.
Действительно, подобная практика применения антибиотиков длялечения вирусной инфекции распространена и в других странах: процент такихназначений колеблется от 24,1% на Тенерифе до 67,4% в Словакии [158].С позиции современной медицины подобные назначения нерациональны иошибочны[26;31],иявляютсяосновнымфакторомрискаразвитияполирезистентности патогенных микроорганизмов [3;37;54;132].Стоит сказать, что в настоящее время регистрация любого показания дляприменения ЛП требует доказательства его эффективности и безопасности (поданному показанию) по результатам проведения качественных клиническихисследований.Поразнымпричинамсвоевременноепроведениетакихклинических исследований у детей не всегда возможно. Вот почему во многихстранах допускается назначение врачами ЛП по неутвержденному показанию, нопри этом необходимо учитывать последние достижения фундаментальныхмедицинских исследований и клинической практики и руководствоваться, вчастности, национальными клиническими рекомендациями и соответствующимиформулярными списками ЛС [52].Значительная часть, в том числе в нашем исследовании, «off-label»назначений у детей приходится на использование ЛП в возрасте, официально неразрешенном в инструкции [24;61].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
