Диссертация (1154752), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Подобная тенденция, прежде всего, связана сограниченным количеством клинических исследований с участием детей [12].Необходимость в проведении большего количества педиатрических клинических111исследований, что позволит уменьшить частоту назначения препаратов, неразрешенных к использованию у пациентов детского возраста, отмечают многиеавторы. Например, китайскими учеными подчеркнута проблема ограниченногоарсенала препаратов, разрешенных к использованию в детской нефрологии.Процент использования препаратов «off-label» в данной популяции больныхдетей достигал 40,8%, наиболее часто с нарушением инструкции назначалисьнизкомолекулярные гепарины, альфакальцидол и дилтиазем [184].
Проведениеклиническихиспытанийудетейтребует решения экономических июридических проблем, а также учета этических аспектов. Также стоит помнить,что решение об участии ребенка в клиническом исследовании принимают егородители или опекуны. Как показано Bang V. 59,8% из опрошенных родителейпозволят своему ребенку участвовать в клинических испытаниях лишь в случае,если его заболевание будет представлять угрозу для жизни, или при развитии уребенка хронического заболевания (51,3% респодентов).
Процент родителей,согласившихся на участие в КИ здорового ребенка, был гораздо ниже [88].Следствием малого количества КИ у детей является столь ограниченный арсеналЛП, разрешенных к применению у пациентов детского возраста. Особенно этоощущаетсявнеонатологическойпрактике,где,поданнымнекоторыхисследователей, крайне высок процент использования ЛП «off-label». Например,согласно бразильскому коллективу авторов данный показатель у новорожденныхдетей достигает 99,5% [151].
В Италии этот процент составил 87,7%, наиболеечасто у детей периода новорожденности ЛП использовались по неразрешенномувозрасту и с нарушением дозовых режимов [103].Что касается российских реалий, то, согласно исследованию ЯкимовойЮ.Н., среди 380 включенных в российский национальный педиатрическийформуляр МНН ЛП четкие указания о возможности использования у детей даныв отношении лишь 138 из них [58]. Таким образом, две трети лекарственныхпрепаратов, используемых при лечении детей в нашей стране, не изучены вклинических исследованиях у данной популяции, и соответственно, неутверждены для применения в педиатрической практике.112Довольно часто, как показало нашеисследование, лекарственныепрепараты назначались с нарушением дозовых режимов.
Известно, что выборадекватной дозы и кратности введения ЛП во многом определяет егоэффективность и безопасность. Так, назначение низких доз и более редкий режимвведения лекарства, чем того требует инструкция по медицинскому применениюмедикамента, может сопровождаться неэффективностью проводимой терапии, аиспользование высоких доз повышает риски развития осложнений, что особенноактуально для препаратов с узким терапевтическим диапазоном [52].В нашем исследовании данный вид «off-label» нарушений регистрировалсячаще при назначении АБП. Вместе с тем в настоящее время установленнымфактом является необходимость именно при антибактериальной терапиисоблюдать рекомендованные дозовые режимы [52].
Если доза антибиотиканедостаточна и не создает в крови и тканях концентрации, необходимые дляэрадикациивозбудителейинфекции,эточастоприводитнетолькокнеэффективности лечения, но и создает реальные предпосылки для формированиярезистентных штаммов микроорганизмов [5;57]. При этом, по данным ВолосовецА.П.
и соавторов, неправильный выбор интервалов между введениямиантибактериальных препаратов обычно обусловлен не столько сложностямипарентерального введения препаратов или негативным настроем больных,скольконеосведомленностьюфармакодинамическихипрактикующихфармакокинетическихврачейонекоторыхособенностяхпрепаратов,которые должны определять режим их дозирования [5].В нашем исследовании зарегистрировано всего три случая назначениянерациональных лекарственных комбинаций.
В клинической практике в качестверастворителя антибактериальных препаратов традиционно применяются растворыместных анестетиков, например, раствор прокаина. Однако если в инструкции поприменениюантибактериальныхвозможностьвкачествепрепаратоврастворителяможноиспользоватьнайтиуказаниеуказанныйнаместныйанестетик, то в инструкции по медицинскому применению последнего даннаяинформация отсутствует. Кроме того, следует, помнить, что препарат с МНН113прокаин не разрешен к использованию у детей моложе 12 лет, а в формулярномсписке лекарственных препаратов, рекомендованных ВОЗ к использованию впедиатрической практике, среди средств для местной анестезии ЛП сдействующим веществом прокаин и вовсе не указан [188].
Вот почему,припроведении анализа сочетания двух высокоаллергенных препаратов – местногоанестетика с МНН прокаин и противомикробных препаратов цефалоспориновогоряда – рассматривались нами как неблагоприятные лекарственные комбинации.Такое нарушение предписаний инструкции как использование препарата понеоговоренному в инструкции пути введения регистрировалось нами не стольчасто – в 3,1% случаев 2012 году и в 5,6% – в 2015 году. В канадскомисследовании, изучавшем частоту и структуру «off-label» назначений в больнице,оказывающей помощь матерям и детям, процент использования ЛП понеописанному в инструкции пути введения также составил 5,6% [182].
В другихисследованиях на данный тип «off-label» назначений медикаментов такжеприходится небольшая доля всех нерегламентированных применений ЛП[109;149]. А вот, например, норвежскими коллегами нарушение пути введения ЛПуказано как наиболее частое «off-label» назначение лекарственных средств [142].Вместе с тем, практикующим врачам следует понимать, что выбор оптимальногопути введения обеспечивает адекватную биодоступность препарата, что вомногом определяет его эффективность и безопасность.Использование ЛП при наличии противопоказаний к его назначению, поданным зарубежных авторов, регистрируется достаточно редко.
Так, висследовании Palmaro A. и соавторов данное «off-label» нарушение встречалосьлишь в 0,3% случаев [149], а, согласно данным немецких коллег Knopf H. и др.,подобные ошибки и вовсе не регистрировались [148]. В нашем же исследованииназначение медикамента при наличии противопоказаний зарегистрировано в 9,1%случаев в 2012 году и в 7,3% случаев в 2015 году. В данной ситуации следуетговорить о недооценки анамнестических данных (например, аллергоанамнез)пациента и плохом знании/изучении инструкции по медицинскому применениюЛП практикующими врачами.114Серьезной проблемой в педиатрииявляется отсутствие для некоторыхмедикаментов лекарственных форм, предназначенных специально для детей [8].Разработка наиболее оптимальной лекарственной формы для пациентов детскоговозраста является весьма сложной задачей, стоящей перед современнойфарминдустрией [50;133;].
Как правило, необходимая доза ЛП рассчитываетсяврачом в мг/кг массы тела ребенка. Когда у назначенного препарата отсутствуетудобная в применении в детской практике жидкая пероральная форма илиспециальные детские таблетки, тодля подбора оптимальной дозы родителивынуждены делить таблетки, предназначенные для взрослых. В результате этогодостаточно часто нарушается точность дозирования, кроме того в ряде случаевЛП может потерять свои первоначальные терапевтические свойства и статьнеэффективным [52], что мы и отмечали в нашем исследовании. Данноенарушение инструкции нами было отнесено к «off-label» применению ЛП.Еще одной дискутабельной проблемой, рассматриваемой нами в рамках«off-label» назначений, является использование лекарственного препарата безрекомендованного согласно инструкции введения пробной дозы.
Согласномнению некоторых авторов, введение тест-дозы ЛП является небезопасным и непозволяетизбежатьразвитиянежелательныхреакций[169].Другиеисследователи придерживаются противоположной точки зрения [105;167]. Внашей работе мы считали, что если в инструкции по медицинскому применениюЛС содержится информация о необходимости введения пробной дозы, то следуетвыполнять данные указания [52].Такимобразом,внекоторыхслучаяхприменениелекарственныхпрепаратов у детей с нарушениями инструкций оправдано клинической ситуациейи является вынужденной мерой.
Однако в нашей работе преобладали такие случаи«off-label» нарушений и ошибки применения ЛП, когда медикаменты назначалисьнеобоснованно ввиду плохогопедиатрамирекомендацийзнания/изучения практикующими врачами-официальноутвержденныхинструкцийпомедицинскому применению ЛП и данных анамнеза ребенка. Фактически, в такихситуациях ребенок становился участником эксперимента, проводимого без115разработанного протокола исследования и должного контроля, последствиякоторого непредсказуемы [52].Важно отметить, что сравнительный анализ СС, полученных за 2012 и 2015года, не выявил клинически значимых различий как в структуре серьезныхнежелательных реакций, развивающихся при приеме ЛП у детей, так и вструктуре «off-label» назначений ЛС в педиатрической практике.
Нами отмеченоснижение числа «off-label» нарушений и количества детей, получившихназначения «вне инструкции» в 2015 году по сравнению с 2012 годом. Однако,полученные данные не позволяют нам сделать заключение о тенденции куменьшению распространенности практики применения ЛП «off-label» впедиатрической популяции, так как подобные результаты могут быть связаны сухудшением качества поступающих извещений. Об этом свидетельствует болеевысокий процент зарегистрированных в 2015 году подозреваемых ЛП, оценитьправильность назначения которых не представляется возможным.Проведенноеинформации,диссертационноесобраннойсисследованиепомощьюметодапоказало,спонтанныхчтоанализсообщений,предоставляет ценные сведения о структуре медикаментозных осложнений впедиатрической популяции в целом и позволяет выявлять наиболее значимыепроблемы безопасности фармакотерапии у пациентов детского возраста.116ВЫВОДЫ1. Анализ российской базы данных спонтанных сообщений о нежелательныхреакцияхвыявил,чтоосерьезныхосложненияхфармакотерапиисообщалось в 27,7% всех спонтанных сообщений о нежелательныхреакциях у детей в 2012 году и в 22,0% – в 2015 году.
Установлена высокаядоля непредвиденных серьезных нежелательных реакций у детей (16,9%нежелательных реакций в 2012 году и 10,8% в 2015 году), данные реакциитребуют дальнейшего тщательного изучения и контроля.2. Чаще всего причиной развития серьезных нежелательных реакций у детейявлялись противомикробные препараты (43,5% в 2012 году и 43,8% в 2015году) и медикаменты для лечения заболеваний нервной системы (25,1% и26,1%соответственно).Преимущественнопобочныеэффектылекарственной терапии у детей проявлялись нарушениями со стороны кожи(33,4% в 2012 году и 38,7% в 2015 году) и общими реакциями организма(21,4% и 21,1% соответственно).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
