Диссертация (1154715), страница 4
Текст из файла (страница 4)
До сих пор остается до конца неясным, защищены липациентысаутоиммуннымизаболеваниямиоталлергическихIgE-опосредственных болезней, а также снижает ли атопический фенотип рискпоследующего развития аутоиммунных заболеваний. Решению данных вопросовбыло посвящено множество исследований, однако методологические проблемы,19особенно выявление атопии у пациентов, ограничивают их полезность [184].Более того, обсуждение полученных эпидемиологических данных основано наTh1/Th2-парадигме, которая в настоящее время подвергается усиленномуисследованиюимодификациисвключениемвлияниягенетическойпредрасположенности и ее взаимодействий с факторами окружающей среды [56,148]Учитывая взаимную контррегуляцию Th1 и Th2 клеток, ожидалось, чтоаутоиммунные заболевания Th1-типа и Th2-опосредованные аллергическиезаболевания являются взаимоисключающими [190].
Лабораторные исследованияубедительно продемонстрировали наличие антагонизма в функционированииCD4+ лимфоцитов: IL-4 и IL-13 угнетают дифференцировку лимфоцитов внаправлении Th1-субпопуляции, и наоборот, IFN-γ – ингибирует активность Th2[66,77].Однаковзаимодействиеиммунокомпетентныхклетокinvivoпредставляется намного сложнее и не всегда укладывается в представленнуюконцепцию антагонизма. Исследование 44 взрослых пациентов, разделенных на 4группы (СД1 в сочетании с БА; только БА; только СД1; контроль)продемонстрировало повышение продукции IFN-γ у пациентов 1-й и 3-й группы,более выраженное у пациентов, страдавших только СД1.
Th2-ответ был усилен упациентов с обоими заболеваниями по сравнению с контрольной группой.Продукция IL-10 была выше у пациентов с двумя заболеваниями, по сравнению спациентами, имевшими только одну болезнь [18].В серии работ М. Rachmiel (2006, 2011) аналогичным образом были изучены4 группы детей: 1) пациенты с БА, 2) пациенты с СД1, 3) пациенты с БА и СД1 и4) группа контроля. Было выявлено, что уровни цитокинов IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-13при сочетании БА и СД1 меньше, чем у пациентов, страдающих только СД1, в товремя, как соотношение IL-18 / IL-12 выше, чем у детей, страдающих только БА.Уровень IL-18 и IL-12 в сыворотке крови у детей с СД1 и БА был выше всравнении с контрольной группой.
Секреция IL-10 при сочетании обоихзаболеваний оказалась выше, чем у детей страдающих только БА или только СД1[172-174].20В исследовании N.M. Saleh (2011) было проведено генотипированиеоднонуклеотидныхполиморфизмовселенопротеинов(−105/rs28665122),профилаггринов (R501X/rs61816761) и IL-18 (−105/rs360717, +183/rs5744292,+1467/rs574456). Не было получено никаких доказательств ассоциации изученныхполиморфизмов с СД1. Вместе с тем, было показано, что существуют общиегенетические ассоциации для пациентов с атопическими заболеваниями и СД1.Обзор полногеномных исследований продемонстрировал ассоциацию 4 из 10локусов (HLA, gasdermin B/ORM1 (Saccharomyces cerevisiae)-like/gasdermin B/,GSDMB/ORMDL3/GSDMA and IL2RB) с БА и СД1.
Главным практическимвыводомданнойработыможносчитатьнеобходимостьдальнейшегоисследования факторов окружающей среды и генетических механизмов,способствующих более быстрому росту атопических заболеваний и СД1 у детей[178].В работе N. Taleb были проанализированы результаты генотипированияполиморфизмов 49 (A/G) гена CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein4), HLA-DQB1*0201 и DQB-1*0302 у пациентов с СД1.
Было обнаружено, чтоаллель HLA-DQB1*0201 обладает протективным действием в отношении БА упациентов с CД1, тогда как HLA-DQB1*0302 и полиморфизм 49 (A/G) генаCTLA-4 имеют тенденцию повышать выраженность симптомов БА [202].Результатырядаисследований,проведенныхсиспользованиемлабораторных животных, показали, что у мышей с нокаутом гена, кодирующегомолекулу IL-4, могут нарушаться и цитотоксические реакции, опосредуемые Th1,а нокаут гена IFN-γ у мышей линии NOD (non-obese diabetic, «нежирныедиабетики», мыши с генетически предопределенным развитием СД1) непредотвращает возникновения диабета [150, 211].На экспериментальной модели у мышей с диабетом L.
Araujo с соавт. (2004)впервые удалось путем интраназальной провокации аллергеном получитьтипичные иммунологические и биохимические признаки атопической БА –повышение уровня IL-4, IL-5, IL-13 и продукции эотоксина в легких и жидкостибронхоальвеолярного лаважа. В результате данного исследования было доказано,21что зависимые от неклассической антигенпрезентирующей молекулы главногокомплекса гистосовместимости класса I (CDId-зависимые) NK-лимфоцитыспособствовали повышению эозинофилии, т.е. аутоиммунный диабет можетусилить Th2-опосредованный ответ [53].Эти данные коррелируют с результатами исследований у людей.
Прианализе субпопуляций Т-клеток, количества CD4+LAG-3+ и CD8+LAG-3+ клетокне было обнаружено Th1- и Th2-доминирующего ответа у больных СД1 и БА[176]. В исследовании, включавшем 150 детей с СД1 и 158 – с БА, также не быловыявлено различий в полиморфизме генов IL-12R1 и IL-12R2 у больных детей, посравнению со здоровыми [61]. В работе J. Wahlberg (2011) было показано, чтоаллергическиесимптомыассоциированыспоявлениемСД1-зависимыхаутоантител (GADA и IA2) в течение первых лет жизни [216].Среди биомаркеров БА выделяют также оксид азота (NO).
Повышениеконцентрации NO предшествует ухудшению ФВД и повышению количестваэозинофилов в мокроте при обострении БА. Считается, что определение уровняNO в выдыхаемом воздухе может использоваться для обоснования диагноза БА вситуациях, когда необходимы объективные доказательства, и рекомендуется длядиагностики эозинофильного воспаления ДП [99]. Было обнаружено и описаномножество специфических иммуномодулирующих эффектов NO.
Оказалось, чтоNO способен оказывать влияние на Тh1/Тh2-баланс при СД1, селективно угнетаяТh1 [60]. Кроме того, было показано, что NO ингибирует продукцию IL-2 и IFN-γТh1-клетками [79, 141].Однако влияние на Th1 и Th2 взаимодействия могут оказывать и другиефакторы. Так, согласно гигиенической гипотезе, отмечается снижение частотыаллергических заболеваний при раннем поступлении детей в детские сады илипри раннем постоянном контакте с животными [196]. Существуют данные о том,что АтД реже встречается среди детей, растущих в больших семьях и вместе состаршими братьями или сестрами [215].
Полученные эпидемиологические данныеподтверждаютсярезультатамииммунологическихисследований,согласнокоторым некоторые противовоспалительные цитокины, например IL-10 и TGF-β,22индуцированные микробными и паразитарными антигенами, могут блокировать втканях аллергическое воспаление [196]. Одновременное повышение частоты БА иСД1, согласно гигиенической гипотезе, может быть связано с небольшой частотойинфекционных болезней таких как корь, эпидемический паротит, остраяревматическая лихорадка, гепатит А, туберкулез в популяции [55].Крометого,актуальнымвопросомявляетсяучастиенейтрофиловпатофизиологических процессах гибели β-клеток поджелудочной железы.Известно, что нейтрофилы у пациентов СД1 при нарушении иммунологическойтолерантности могут участвовать совместно с адаптивным иммунитетом вразрушении β-клеток подобно Т-лимфоцитам.
Подвергшиеся воздействиютриггеров β-клетки продуцируют хемокины СХСL10, CCL2 и цитокин IFN-γ, чтовызывает миграцию клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета костровкам Лангерганса, индуцируя их воспаление [62, 136]. Эти данныесогласуются с работами, в которых показано, что у больных СД1 повышенаинфильтрация нейтрофилами островков Лангерганса и экзокринной частиподжелудочнойжелезы,особеннонаначальнойстадиивозникновениязаболевания [54, 92].1.2. Вклад эндокринных нарушений в патогенез бронхиальной астмыВ настоящее время описаны три механизма регуляции физиологическихреакций организма (нервный, эндокринный, иммунный), объединенные в однурегуляторную систему за счет взаимосвязанного влияния медиаторов [20]. Этоотносится и к патологическим процессам.
Существуют данные о том, что у 4-5%больныхБАсимптомыопределеннымобразомсвязаныснарушениемэндокринного равновесия [42].Хорошо известно о вкладе нарушения тиреоидного гемостаза, женскихполовых гормонов и надпочечной недостаточности в патогенез БА [34].Вместе с тем, в развитии БА может вносить вклад и нарушение функциивнутренней секреции поджелудочной железы. В исследованиях, выполненныхпод руководством А.Д. Адо (1976), было показано, что инсулин усиливает, а СД23ослабляет клинические симптомы аллергии [42]. Получены доказательства того,что гипергликемия (например, при экспериментальном аллоксановом диабете)угнетаетреакциигиперчувствительностизамедленноготипа,развитиеанафилактического шока, а гипогликемия (введение инсулина) – усиливает их.Есть данные, что аллергические болезни при СД встречается несколько реже, чемв общей популяции [34].Объяснением этого может то, что гормоны, контролирующие гомеостазглюкозы, имеют разные сигнальные пути.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
