Диссертация (1154715), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Хотя некоторые гипогликемическиегормоны, включая инсулин и лептин, активируют фосфоинозитид-3-киназу (PI3K)с повышением уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), основныегипергликемические гормоны (глюкагон и адреналин) индуцируют увеличениевнутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [96, 175,182].Активация PI3K играет важную роль в патогенезе БА. PI3K стимулируетмиграциютучныхклеток,нейтрофиловиэозинофилов;увеличиваетвыживаемость тучных клеток и нейтрофилов; активирует тучные клетки,нейтрофилы и Т-клетки; индуцирует пролиферацию Т-клеток и клеток гладкоймускулатуры ДП, а также дифференцировку Th0-клеток в Th2 и Th17;стимулирует сокращение гладких мышц ДП [59, 90, 105, 129, 134, 137, 157], чтосхематично отображено на рисунке 1.2.
Кроме того, у мышей с заблокированнымгеномPI3Kнаблюдалисьснижениегиперреактивности,воспаленияиремоделирования ДП [50, 81].Известно,чтомодуляцияуровнейцАМФявляетсяключевойтерапевтической мишенью при БА, поскольку увеличение цАМФ вызываетрелаксацию клеток гладкой мускулатуры ДП. Кроме того, цАМФ стимулируетапоптоз тучных клеток и Т-клеток, ингибирует пролиферацию и активацию Тклеток, рекрутирование и активацию эозинофилов [107, 120, 140, 165].24Рисунок 1.2Противоположные эффекты PI3K и цАМФ как объяснение ролигипергликемических и гипогликемических гормонов в патофизиологии астмы[адапт.
по 117]Примечания: PI3K – фосфоинозитид-3-киназу, цАМФ – циклическийаденозинмонофосфат.Описанные сигнальные пути гипогликемических и гипергликемическихгормонов объясняют их противоположный эффект при БА [64, 95, 121, 180, 201].Запуск инсулином PI3K может усугубить симптомы БА. Были получены данные отом, что недостаточный контроль гликемии у больных СД1 уменьшаетзаболеваемость БА [71, 124].Также важно отметить, что механизмы развития ожирения и БАвзаимосвязаны и включают в себя воспаление, возникающее при чрезмерномнакоплении в организме жировой ткани, с развитием оксидативного стресса;влияние лептина на иммунную систему и гиперреактивность бронхов, а такжегенетическую общность этих двух заболеваний.
Ожирение может влиять на25функцию ДП из-за воздействия на механику внешнего дыхания. Кроме того, изадипоцитов выделяются провоспалительные цитокины и медиаторы (IL-6, TNF-α,эотоксин и др.), влияющие на широкий спектр органов и тканей, активизируя вних реакции иммунной системы [7, 28].В отечественной литературе обсуждаются также механизмы обструкциибронхов, связанной с гиперинсулинемией и нарушениями углеводного обмена.РаботыВ.В.Вытрищака(1993)продемонстрировалиинсулинзависимыймеханизм обструкции бронхов у больных БА, проявляющийся преобладаниемпарасимпатического звена регуляции в виде содружественного повышения уровняинсулина, внутриклеточной активности цГМФ и кислой фосфатазы. Сохранениеповышенных уровней данных показателей в фазе ремиссии способствуетклеточнойметаболическойнестабильностииповышеннойготовностикобострению БА под действием провоцирующих факторов [4].В работе С.Н.
Рощина (2004) был сделан вывод, что морфологическиеизменения со стороны эндокринного аппарата поджелудочной железы у больныхБА представляют собой неспецифическую защитную реакцию, являющуюсясоставной частью адаптационного синдрома, и сопровождаются повышениемпоказателей гистофункциональной активности при длительности заболевания до10 лет с последующим истощением.
По мере увеличения длительности теченияБА на фоне атрофических и склеротических процессов островкового аппаратанаблюдаютсяявлениякомпенсацииввидепоявлениямелких,вновьобразованных островков [35].1.3. Клинические и функциональные особенностиЕсли вопросы иммунопатогенеза БА и СД1 достаточно освещены в мировойлитературе, то о клинических и функциональных особенностях БА у детей с СД1в литературе имеется гораздо меньше сведений [66, 172, 208, 223].В ряде мировых исследований проводилась оценка распространенностиастматических симптомов у детей с БА и СД1. В исследовании F. Ahmadizar(2016) было обнаружено, что детям с СД1 в возрасте до 4 лет ввиду наличия26респираторных симптомов чаще требовалась противоастматическая терапия посравнению с другими возрастными группами.
Кроме того, у детей с впервыевыявленным СД1 в течение года после постановки диагноза показательраспространенности назначения противоастматической терапии был гораздовыше у детей в возрасте от 0 до 4 и от 10 до 14 лет. Данные результаты можнообъяснить меньшим размером ДП у маленьких детей, что ведет к более частойобструкции ДП при острых респираторных вирусных инфекциях или послевоздействияаллергенов.Ростраспространенностиназначенияпротивоастматических препаратов после дебюта СД1 частично связан спотенциальным усугублением астматических симптомов самим диабетом, либо сболее высоким уровнем беспокойства и бдительности родителей и врачейотносительно лечения БА после установки диагноза СД1 [47].Вместе с тем, существуют данные о том, что СД1 протекает тяжелее упациентов с аллергическими заболеваниями, с отягощенным аллергоанамнезом.Так в работе М.Е.
Карманова и соавт. (1991), выполненной на базе отделенияэндокринологии МДГКБ под руководством М.И. Мартыновой, при сравнениитечения СД1 у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом и теченияСД1 у детей без аллергопатологии было отмечено более тяжелое и лабильноетечение СД1 у детей с аллергическими заболеваниями. У пациентов сотягощенным аллергологическим анамнезом была выше начальная доза инсулина(0,75 ед/кг массы тела в сутки, в то время как у пациентов без аллергопатологии –0,6 ед/кг массы тела в сутки), более значительные колебания суточной гликемии иаллергическая реакция на некоторые препараты инсулина [15].В литературе имеются указания на более тяжелое и неконтролируемоетечение БА у детей, протекающей на фоне эндокринной патологии, в частностиСД1 [2, 44, 66].При оценке влияния СД1 на клинические проявления и течение БАнеобходимоучитыватьфизиологическиеизмененияисопутствующуюреспираторную патологию у пациентов данного возраста с СД1.
Так, комплексноефункциональное исследование внешнего дыхания, включавшее определение27показателей бронхиальной проходимости, бодиплетизмографию и диффузионнойспособности легких, проведенное у 27 детей с СД1, выявило повышениерезистентности ДП и отсутствие, в отличие от взрослых [143], снижениядиффузионной способности легких. Установленное нарушение функции легких,помнениюавторов,можетявлятьсяпрепятствиемперспективеэндобронхиального введения инсулина у данных пациентов [213].M.A. Tosca с соавт. (2013) сравнили показатели спирометрии ибронходилятационного исследования у 20 детей с СД1 и АР с аналогичнымипоказателями у 59 пациентов с АР, не страдавших СД1. Не было выявленозначимых изменений показателей форсированной жизненной емкости легких(ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), максимальнойобъемной скорости выдоха на уровне 25 и 75% (МОС25-75) в обеих группах,однако показатели МОС25-75 после бронходилатационного исследования у детейс АР были значительно выше, чем у детей с СД1 и AР (р=0,04).
На основанииданногоисследованияавторамивысказываетсягипотезаовероятномпротективном эффекте СД1 на возможность манифестации БА у больных АР[209].Исследования легочной функции у 52 детей и подростков с плохоконтролируемым СД1, проведенное в Саудовской Аравии, продемонстрировалоснижение показателей ФЖЕЛ и пиковой скорости выдоха (ПСВ) [48].Кроме того, в исследовании, проведенном в Индии, была выполненаспирометрия у двух групп детей с СД1 разного стажа (дети от 2 до 5 лет; детистарше 7 лет).
Было показано, что у пациентов с большим стажем была нарушенарестриктивная функция легких (выше отношение ОФВ1/ФЖЕЛ). Таким образом,авторы пришли к заключению, что нарушения легочной функции могутлимитировать применение ингаляционного инсулина для лечения СД1 [179].К заболеваниям, осложняющим течение СД1, со стороны легких относятсябактериальные и вирусные инфекции, микобактериозы, зигомикоз, синдромцентральный гиповентиляции, синдром обструктивного апноэ сна, отек легких,28пневмомедиастинум, пневмоторакс, закупорка ДП слизью, аспирационнаяпневмония [110], однако их влияние на течение БА у детей с СД1 неизвестно.В обзоре литературы D. Popov (2013) подтверждает данные о том, чтолегкие являются органом-мишенью при СД, в частности диабетическоймикроангиопатии. Кроме того, наличие ассоциированной острой или хроническойреспираторной патологии может усугубить связанную с СД респираторнуюдисфункцию [169].Анализ факторов риска развития астматического статуса (АС) у детей сСД1, проведенный на кафедре педиатрии РУДН Л.
Г. Кузьменко с соавт. (2008)по материалам отделения реанимации и интенсивной терапии МДГКБ, показал,что СД1 предрасполагает к развитию АС, СД1 был выявлен у 2 из 47 детей с АС,прослеженных в катамнезе. Также было получено, что отягощенный семейныйанамнез по СД первой и второй линии родства является предрасполагающимфактором (относительный риск 15.6) [22].Кроме того, известно, что наличие сопутствующих тяжелых соматических иневрологических заболеваний (СД, эпилепсии) является показанием длягоспитализации пациентов детского возраста с обострением БА [3].1.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
