Диссертация (1154715), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Зеленые стрелкиобозначают положительные влияния, красные линии – тормозные влияния. Вселинии представляют активность отдельных цитокинов за исключением случаевингибирования Т-хелперов 17 типа интерфероном- и интерлейкином-4, прикоторых оба цитокина должны действовать согласованно. Скрещенные зеленыестрелки с вопросительным знаком указывают на возможное стимулирование илиусугублениеTh2-заболеванийпосредствомTh1-специфическогоиммуномодулирующего агента или наоборот.Между собой Th1 и Th2 различаются по набору секретируемых медиаторовиммунного ответа, или цитокинов. Так, главными цитокинами Th1 являютсяпровоспалительные цитокины: интерферон-γ (IFN-γ), фактор некроза опухоли-α(TNF-α), интерлейкин-2 (IL-2). Главными цитокинами Th2 являются IL-2, IL-4, IL5, IL-6, IL-10, а также трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), действие14которого носит противовоспалительную направленность (табл.
1.1). В настоящеевремя к заболеваниям, ассоциированным с Th1-девиацией, относят СД1,ревматоидный артрит и целиакию, в то время как БА и другие атопическиезаболевания связаны с превалированием Th2 [128].Таблица 1.1Сравнительная характеристика субпопуляций Т-хелперов 1 и 2 типов иассоциированных с ними заболеваний [адапт. По 31 с доп.]СвойстваПродуцируемыецитокиныКлетки-партнерыПатофизиологическиепроцессыАссоциированныезаболеванияTh1IFN-γ,TNF-α, IL-2Th2IL-2, IL-5, IL-6, IL-10,IL-13, TGF-βМакрофаги, NK-лимфоциты,В-лимфоциты,В-лимфоцитыэозинофилы, базофилы,CD8+ т-лимфоцитытучные клеткиИммунное воспаление потипу гиперчувствительностиАтопиязамедленного типаСахарный диабет 1-го типа,Атопический дерматит,ревматоидный артрит,аллергический ринит,целиакиябронхиальная астмаПримечания: IFN-γ – интерферон-γ, TNF-α – фактор некроза опухоли-α, IL –интерлейкин, TGF-β – трансформирующий фактор роста-β, NK-лимфоциты –естественные киллеры.Сахарный диабет 1-го типа является аутоиммунным заболеванием,характеризующимся разрушением продуцирующих инсулин β-клеток в островкахЛангерганса, которое опосредуется аутореактивными Т-клетками, макрофагами ипровоспалительными цитокинами.
Недостаточная продукция инсулина приводитк повышению уровня глюкозы в крови и патологическим, клиническим и15метаболическим, последствиям. Считается, что СД1 инициируется гибелью βклеток или травмой островков Лангерганса, что активирует макрофаги идендритные клетки, которые, в свою очередь, запускают воспалительнуюреакцию [10, 191]. Инфильтрирующие островки Лангергансамакрофагивыделяют провоспалительные цитокины, а именно IL-1β, TNFα, а такжеразличные хемокины, которые способствуют миграции дендритных клеток,макрофагов и Т-лимфоцитов. Рядом авторов при исследовании IL-1α и IL-1β удетей с недавно диагностированным СД1 было обнаружено усиление продукцииэтих цитокинов мононуклеарами и повышение их уровня в сыворотке крови [115,116, 147].
У детей с впервые выявленным СД1 также часто встречаетсяповышенное содержание в плазме крови IL-2 [116] и повышенный уровеньциркулирующего рецептора к IL-2 (СD25) [115].Т-клетки, распознающие специфичные антигены β-клеток, активируются,проникают в воспаленные островки и атакуют β-клетки [139, 159]. При этомобразуютсявоспалительныеинфильтраты,которыеполучилиназваниеинсулитов. Полагают, что инсулиты в поджелудочной железе детей возникают всреднем за 4 года, а наибольшая активность иммунного процесса проявляется за1,5 года до клинического диагноза СД1 [207].В нормально функционирующей иммунной системе человека Т-лимфоцитыс высоким сродством к собственным антигенам элиминируются во время ихдифференцировки, что приводит к иммунной толерантности.
Аутореактивныеклетки, не прошедшие через эти механизмы, подвергаются так называемойпериферической иммунной регуляции, которая блокирует их активацию иклональное расширение, предотвращая развитие аутоиммунного заболевания[149]. Предполагают, что деструкции β-клеток и, следовательно, развитию СД1препятствуют естественные киллеры (Natural Killer, NK-лимфоциты), способныесекретироватьвбольшихколичествахIL-4,воздействующийнанедифференцированные Т-хелперы (Th0) в процессе ранней их дифференциации вTh2-клетки.Врезультатеэтогозначительноповышаетсяуровень16противодиабетических и снижается секреция продиабетических цитокинов [101,104, 133].По еще не изученным до конца причинам при СД1 механизмы иммуннойрегуляции прекращения иммунной атаки β-клеток либо не запускаются, либостановятся неэффективными. Процесс разрушения β-клеток Т-клетками ицитокинами может продолжаться годами.
Когда более 80% β-клеток погибает,недостаточная секреция инсулина приводит к манифестации СД1 [167].Цитотоксические Т-лимфоциты индуцируют гибель клеток-мишеней,секретируя перфорин и гранзимы, высвобождая провоспалительные цитокиныили активируя Fas-рецепторы на поверхности этих клеток-мишеней. Всеперечисленные факторы также играют роль в гибели β-клеток при СД1.
Важноотметить, что любой из вышеуказанных провоспалительных цитокинов сам посебе обладает ограниченным эффектом, однако в комбинации IFN-γ с IL-1β или сTNF-α обладают синергическим действием и приводят к гибели клеток β-клеток[133, 167].В патогенезе процесса разрушения β-клеток поджелудочной железыбольшую роль играют иммунологические маркеры, под которыми понимаютциркулирующие аутоантитела к различным антигенам β-клеток (серологическиемаркеры), а также аутореактивные Т-лимфоциты.
На сегодня известно более 20видов аутоантител к различным антигенам β-клеток, но в ранней диагностике СД1чаще всего исследуют 4 вида антител: к островковым клеткам (ICA), к инсулину(IAA), к глутаматдекарбоксилазе (GADA) и к тирозинфосфатазе (IA2) [203].Имеютсяданныеоповышенииуровняаутоантителпротивβ-клеток,одновременно с выявлением симптомов атопических заболеваний у детей без СД1[216] , однако отсутствуют данные о наличии маркеров повреждения β-клеток удетей, страдающих СД1 и БА.Атопия–эторазвитиенеблагоприятныхиммунныхреакцийгиперчувствительности в ответ на воздействие аллергенов естественной среды,обычно ассоциированных с синтезом иммуноглобулина E (IgE).
К атопическимзаболеваниям относят АтД, БА, АР, аллергический конъюнктивит [163].17Как было показано в фундаментальных исследованиях Л.С. НамазовойБарановой и соавт. (2010-2011), среди цитокинов наибольшую роль виммунопатогенезе БА играют IL-4 и IFN-γ. У больных с БА отмечается значимоеповышение уровня IL-4 в крови и снижение продукции IFN-γ [25].В исследовании Л.М.
Огородовой и соавт. (2011) также отмечалосьповышение уровня IL-4 у пациентов с БА. Кроме того, в данной работе отмеченоповышение уровня IL-5 и снижение уровня IL-2 в сравнении со здоровымипациентами группы контроля, а содержание IL-10 и IFN-γ в сыворотке кровибольных БА было сопоставимо с контрольными значениями [30]. Известно, чтоIL-5 играет важную роль в активации эозинофилов, в развитии гиперреактивностиДП, участвует в индукции реакции Тh2 в ДП пациентов, страдающих БА. IL-5также влияет на миграцию эозинофилов из костного мозга в кровь, а затем кочагам воспаления [131, 145].В работе В.Ю. Меркуловой (2005), выполненной на кафедре педиатрииРУДН, было показано, что в остром периоде БА концентрация IL-4 в кровиувеличивается более чем в 20 раз в сравнении со здоровыми детьми, аконцентрация IFN-γ – более чем в 15 раз.
Вместе с тем, в данном исследовании вгруппе детей с атопической формой БА наблюдалась прямая корреляционнаязависимость между показателями IL-4 и IgE и обратная корреляционнаязависимость между IL-4 и IFN-γ. Кроме того, было выявлено, что базиснаяпротивовоспалительнаятерапияингаляционнымиглюкокортикостероидами(ИГКС) снижает показатели общего IgE, IL-4 и IFN-γ у детей с БА [24].Действие цитокинов обуславливает особенности течения БА, ее обостренийили симптомов во время острой респираторной инфекции у детей с БА.
Так,например, лихорадка во время приступов БА наблюдается сравнительно редко,что в том числе обусловлено непирогенностью цитокинов, участвующих впатогенезе БА (IL-4, IL-5) [100].Сложные взаимодействия цитокинов и клеток, участвующих в патогенезеБА,предусматриваютвозможностьтерапииданногозаболеваниясиспользованием моноклональных антител, блокирующих цитокины, хемокин–18рецепторные или межклеточные взаимодействия, приводящие к истощениюклеток, экспрессирующих специфические рецепторы [144].
Хотя, в настоящеевремя,анти-IgE(омализумаб)являетсяединственныммоноклональнымантителом, одобренным для лечения БА у детей [138], проводились клиническиеисследования с другими антителами, в том числе анти-IL-5 (меполизумаб,реслизумаб) [78, 125], анти-IL-4 (питракинр, дупилумаба) [52, 218], анти-IL-13(лебрикизумаб, тралокинумаб) [69, 109].Недавние исследования описывают пути иммунопатогенеза БА посредствомдополнительных субпопуляций Т-лимфоцитов, например, при участии T-хелперов17-го типа (Th17). Th17-обусловленное воспаление формируется в результатеизбыточной секреции таких цитокинов, как IL-17А, IL-17F, IL-22 и др.,определяемых в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийномматериале слизистой оболочки бронхов больных тяжелой БА. Основное действиеIL-17A заключается в активации нейтрофилов и макрофагов в месте воспаления, атакже в усилении активности других провоспалительных цитокинов: TNF-α, IL1β, IFN-γ, IL-6, IL-8 [217]. IL-17 при БА, вероятнее всего, участвует в развитиибронхиальной гиперреактивности и увеличении числа нейтрофилов слизистыхоболочек ДП [132].
IL-17А, IL-17F и IL-22 участвуют в формированиинейтрофильноговоспалениявслизистойоболочкебронхов,метаплазииэпителиальных клеток и пролиферации гладких мышц бронхов [224]. IL-17 взначительно большей степени выявляется при острых высыпаниях при АтД, чемпри хронических, а Тh-17 клетки обнаруживаются в периферической крови, и ихколичество коррелирует с тяжестью кожных проявлений [130]В современной литературе значительный интерес представляет определениевзаимосвязи между выраженностью аллергических и аутоиммунных заболеванийв популяциях пациентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
