Диссертация (1154377), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Этоподтверждает важную роль вариаций изотопного состава растворителя (воды) вускорении процесса растворения [428, 429].1980,0ln (1-I/I0)ln (1-I/I0)0,3-0,20,0Equationy = a + b*xNo WeightingWeight0,03968Residual Sum ofSquares-0,98484Pearson's r-0,3-0,60,96718Adj. R-SquareValue-0,9Mean-0,4αInterceptSlopeStandard Error0,11740,03148-0,008384,45197E-4-1,2-0,6-1,5-0,8-1,8-2,1-1,0020406080100120t, сек20408060100120t, секРисунок 51.
Кинетика растворения бендазола гидрохлорида (серия Р111106) в воде с разным содержанием тяжелого2изотопа 1 H ( D) в полулогарифмических координатах (n=3, P=0,95).1 ‒ 140±0,9 ppm, 2 ‒ 4±0,9 ppm (n=3, P=0,95).199Таблица 39. Константы скорости и КИЭ растворения бендазола гидрохлорида всредах с наблюдаемым кинетическим изотопным эффектом (КИЭ); n=3, P=0,95.НомерсерииР111106( ± SD), сек-12Вода с содержанием 1 H ( D)140ppm2Вода с содержанием 1 H ( D)4ppm(0,84 ± 0,04)∙10-22,3(1,92 ± 0,07)∙10-2Таблица 40. Оценка повторяемости методики.2Вода с содержанием 1 H ( D) 140ppm∙102, с-1∆∙1020,840,09( ± ∆)∙102, с-1tp,f = 4,30 при n=3, f=2 и P=0,950,84 ± 0,09, %112Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppm1,921,92 ± 0,170,179Полученные нами результаты согласуются с литературными данными поКИЭ, проявляющиеся не только в изменении реакционной способностимолекул с разным изотопным составом, но и реакционной способностиэквивалентных атомов Н и D, находящихся в составе оной молекулы(например, в C6H5CH2D или C6H5CH3) [430].Дляподтвержденияизотопногоэффектадейтерий‒протийпорастворителю нами проведены расчёты констант скорости растворениясубстанций бендазола гидрохлорида пяти серий (SECOND PHARMA CO., LTDChina) на основании анализа кинетических кривых растворения (рис.52,53,54,55 и табл.41, 42).2000,91,01,01 - I/I01 - I/I01 - I/I01,00,90,80,70,60,50,80,80,70,70,60,50,60,40,40,30,20,50,30,40,20,10501001502002503000501001502002500,13000t,секt,секСерия Р11110450100150200250300350t,секСерия Р111202Серия Р1112031,01 - I/I01,01 - I/I00,90,90,90,80,80,70,70,60,60,50,50,40,40,30,30,20,2050100150200250300050100t,секСерия Р111205150t,сек200250300Серия Р111206Рисунок 52.
Зависимость величины лазерного затемнения(obscuration = 1 − IIo)от времени при растворении бендазолагидрохлорида разных серий (SECOND PHARMA CO., LTD China) в воде с содержанием тяжелого изотопа 12 H ( D) 140 ±0,9 ррm (n=3, P=0,95).2010,0-0,2-0,4Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,00391Pearson's r-0,995080,98877Adj. R-SquareValueK1-0,1Intercept0,08822Slope-0,00811-0,20,0Standard Errorln(1 - I/I0)ln(1 - I/I0)ln(1 - I/I0)0,00,017183,05297E-4-0,2-0,4-0,3-0,6-0,6-0,4-0,8-0,8-0,5-1,0-1,0-0,6-0,7-1,2203040506070800902040t,секСерия Р1111046080-1,210020Серия Р111202Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,01243Pearson's r-0,99263Adj. R-Squareln(1 - I/I0)0,0ln(1 - I/I0)t,сек-0,2K1-0,4Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,03866Pearson's r-0,98385Adj.
R-SquareStandard Error0,218010,03553Slope-0,011795,4401E-4-0,2t,сек801001200,96504Value0,98322Value60Серия Р1112030,0Intercept40K1Standard ErrorIntercept0,164940,03425Slope-0,007744,24597E-4-0,4-0,6-0,6-0,8-0,8-1,0-1,0204060t,сек80Серия Р111205100020406080100120140t,секСерия Р111206Рисунок 53. Кинетика растворения бендазола гидрохлорида разных серий (SECOND PHARMA CO., LTD China) в воде с2содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) 140±0,9 ррm в полулогарифмических координатах; (n=3, P=0,95).1,01,00,90,80,70,61 - I/I01,01 - I/I01 - I/I02020,90,90,80,80,70,70,60,50,50,60,40,50,30,40,20,40,30,20,10,30,10,000,20,025050751001251501752002250250255075125150175200225250255075100125150175200225250t,секt,секt,секСерия Р111104Серия Р111202Серия Р1112031,01 - I/I01,01 - I/I01000,90,80,90,80,70,70,60,60,50,50,40,40,30,30,20,10,202550751001251501752002252500255075100t,секСерия Р111205125150175200225250t,секСерия Р111206Рисунок 54.
Зависимость величины лазерного затемнения(obscuration = 1 − IIo)от времени при растворении бендазола2гидрохлорида разных серий (SECOND PHARMA CO., LTD China) в воде с содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) 4±0,9ррm (n=3, P=0,95).2030,0Weighty = a + b*xNo WeightingResidual Sum ofSquares0,01383Pearson's r-0,98936Adj.
R-Square0,97461Value-0,2K1Intercept0,32975Slope-0,01512ln(1 - I/I0)ln(1 - I/I0)Equation-0,260700,00,98608Intercept0,10012Slope-0,00937-0,2-0,4-0,6-1,2-1,42030405060708010203040t,секt,секСерия Р111104506070t,секСерия Р111202Серия Р1112030,0ln(1 - I/I0)ln(1 - I/I0)0,0-0,1-0,2-0,3-0,2-0,4-0,6-0,4-0,8-0,5-1,0-0,6-1,220304050t,секСерия Р111205601020304050600,0118-0,995230,98857ValueK10,024464,54237E-4-1,080Adj. R-SquareStandard Error-0,5-0,750No WeightingPearson's r-0,8-0,640y = a + b*xWeight-0,6-0,430-0,99418EquationResidual Sumof SquaresValue-0,320Pearson's rK10,05353-1,00,00289Adj.
R-Square9,93949E-4-0,8No Weighting-0,1Standard Error-0,4y = a + b*xWeightResidual Sum ofSquaresln(1 - I/I0)0,0Equation70t,секСерия Р111206Рисунок 55. Кинетика растворения бендазола гидрохлорида разных серий (SECOND PHARMA CO., LTD China) в воде с2содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) 4 ± 0,9 ррm в полулогарифмических координатах; (n=3, P=0,95).InterceptSlopeStand0,24756-0,020939,1204Таблица 41. Константы скорости и КИЭ растворения бендазола гидрохлорида вводе с разным содержанием изотопа водорода 12 H ( D) (n=3, P=0,95).Номерсерии( ± SD), сек-12Вода с содержанием 1 H ( D)140ppm2Вода с содержанием 1 H ( D)4ppmР111104(1,01± 0,04)∙10-2(1,51±0,09)∙10-21,5Р111202(0,68 ± 0,03)∙10-2(0,94±0,05)∙10-21,4Р111203(1,01± 0,06)∙10-2(2,09±0,09)∙10-22,0Р111205(1,18± 0,05)∙10-2(1,38±0,07)∙10-21,3Р111206(0,77± 0,04)∙10-2(1,96±0,09)∙10-22,5Таблица 42.
Оценка повторяемости методики.2Вода с содержанием 1 H ( D) 140ppmНомер∙102, с-1∆∙102( ± ∆)∙102, с-1tp,f = 4,30 при P=0,95, n=3, f=2, %1,010,091,01± 0,09100,680,070,68± 0,07111,010,151,01± 0,15141,180,121,18± 0,12100,770,090,77± 0,0912серииР111104Р111202Р111203Р111205Р1112062Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppmР1111041,510,221,51± 0,22140,940,120,94± 0,12132,090,222,09± 0,22101,380,171,38± 0,17121,960,221,96± 0,1711Р111202Р111203Р111205Р111206205Табличные результаты демонстрируют (см.
табл. 41), что при переходе кболее легкому изотопу11Нв составе молекулы воды отношение>1,следовательно, развивается нормальный кинетический изотопный эффект,сохраняющийся в исследовании кинетики растворения бендазола гидрохлоридаот серии к серии (рис. 56).0,0200,0150,0100,0050,000P111104 P111106 P111202 P11203P111205 P111206номер серии субстанции бендазола гидрохлоридаРисунок56.ГрафическаяинтерпретацияКИЭдейтерий‒протийпорастворителю при проведении межсерийного анализа бендазола гидрохлорида.Синий цвет – вода MiliQ; голубой цвет – вода ddw.2063.6.3. Кинетика растворения топираматаОпределение подлинностиПодлинность топирамата установлена согласно требованиям НД методомИК-спектроскопии (см.
Главу 2.1.3).Спектр топирамата характеризуетсяполосамиприопределенныхчастотах,обусловленнымивалентнымиколебаниями в высокочастотной облсти: υasN‒H при 3378см-1; υsN‒H при 3109см-1;υsS=O при 1070см-1 и υasS=Oпри 1353см-1 (интенсивные); υasС-O-С при 1166см-1; υ с-нпри1999см-1;атакжевнеплоскостными(δN‒Hпри860см-1)идеформационными (δN‒H при 1577см-1) колебаниями в низкочастотной области(рис.55).Рисунок 57. ИК‒спектр топирамата.Сопоставление полос в спектре испытуемого образца субстанции‒порошкас волновыми числами и типами колебаний структурных фрагментов всправочной литературе позволило сделать вывод о подлинности АФИ.Определение углавращения 1% спиртового раствора топираматапроводили методом поляриметрии при длине оптического пути l=1дм,207Т=20±0,50С.
Вывод о подлинности следует из сопоставления рассчитанногозначения удельного вращения спиртового раствора топирамата с требованиямиНД (см. табл. 16):[] =−,∙∙= −, 60Для определения распределения частиц по размеру в порошке ‒субстанциитопирамата проведен гранулометрический анализ методом лазерной дифракциисвета анализатором Mastersizer 3600Ес. Результаты измерения представлены ввидедифференциальнойзависимостииинтегральныххарактеристикдисперсности (рис.
58).161412%1086420110100размер частиц, мкм‒ лазерное затемнение (1-I/I0)‒ 0,264‒ объемная концентрация, %‒ 0,05523‒ удельная площадь поверхности, м /см ‒ 0,076Рисунокраствор).58. Распределение частиц топирамата по размеру (0,5% водныйРезультатыпоказали,чтодиаметрчастицсоответствующий модальному значению, d=120мкм.субстанции‒порошка,208Кинетика растворенияНавеску топирамата (серия 140052016) для исследования растворения вовремени подбирали, исходя из фармакопейной растворимости: для малорастворимых субстанций массой 1 г необходим объем растворителя от 100 до1000 мл. Для измерений были взяты точные навески порошка‒субстанциитопирамата m = 0,0150 г.На рисунке 59 представлены кинетические кривые растворения порошкасубстанции топирамата в средах с наблюдаемым кинетическим изотопнымэффектом, а также, расчет констант скорости растворения (табл.
43).Таблица 43. Константы скорости и КИЭ растворения топирамата в воде с2разным содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) (n=5, P=0,95).Номерсерии140052016( ± SD), сек-12Вода с содержанием 1 H ( D)140ppm(1,70± 0,08)∙10-2Вода с содержанием21H ( D) 4ppm1,1(1,90±0,04)∙10-2Повторяемость методики определяли в условиях, при которых пятьнезависимых результатов измерений получали одним методом, в однойлаборатории, одним лаборантом‒исследователем, с использованием одноголазерного измерителя дисперсности, в пределах короткого промежутка времени(табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
