Диссертация (1154377), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Показано (см. табл.46, рис. 71), что наибольшие значениякинетического изотопного эффекта= 1,8 и 1,4 ‒ соответствуют растворениюфармацевтических композиций, полученных в результате псевдоожижениягранул лактозы с растворами БАВ: ИНФ-γ, NO-S и водой. Следовательно,фармацевтические композиции лактозы моногидрата, полученные в результатепсевдоожижения с растворами антител к ИНФ-γ и NO-S (серии 25712 и 26713)характеризуются бóльшей чувствительностью к разнице нуклеарных массдейтерий/протий и частичному изотопному замещению в растворителе.2 -1k+-SD,10 ,c2,0140ppm4ppm1,51,00,50,01234 ММ257155 ММ257166ММ25711ММ25712ММ25713ММ25714Серии лактозы моногидратаРисунок 71. Гистограмма распределения констант скорости растворения228фармацевтическихкомпозицийлактозы,различающихсяусловиямитехнологической грануляции, в воде с разным содержанием тяжелого изотопа21H ( D) .Синий цвет – вода ddw; черный – вода MiliQ.Результаты данного исследования можно использовать для контролякачества ЛС как на стадии разработки веществ‒кандидатов, так и втехнологическом процессе производства лекарственных препаратов дляулучшения солюбилизационных характеристик лекарственных средств и,следовательно, фармакокинетических характеристик [452].3.8.Влияние механохимической активации на структуру и свойствапорошков фармацевтических субстанцийВлияние давления на вещество.Одним из способов активации физико‒химических процессов приизучении свойств порошков АФИ in vitro является механическая обработка[453].
В процессе механической обработки дисперсной системы происходит еёдиспергирование, увеличение площади удельной поверхности, морфологии исреднего размера частиц порошка, формирование центров с повышеннойактивностью на вновь образованных поверхностях и, как следствие, накопленияточечных дефектов, аморфных областей, дислокаций, дисклинаций и т.д. [454].Эти неравновесные состояния с высоко запасенной энергией деформацииоказывают существенное влияние на физические и механические свойстваматериалов.Изменение структуры «молекулярных кристаллов без изменения ихсостава» [455] приобретает особое значение для фармации, поскольку даетвозможность улучшить фармакологические свойства лекарственных веществ‒кандидатов, в том числе, и повлиять на солюбилизационные характеристикиАФИ.
С помощью «механических воздействий можно существенно повысить229скоростьрастворениябиодоступностьирастворимость»труднорастворимых[455],а,лекарственныхследовательно,веществи[455].Модифицирование свойств лекарственных веществ основано на использованииметодов механической активации (МА) [456]. Механохимические методыпозволяют получать лекарственные вещества в активированном состоянии,приводящем к твердофазным реакциям [457, 458, 459].Согласно кинетике разрывов межатомных связей С.Н. Журкова [460],активность твердых тел при деформировании вызвана возникновениемколебательно‒ и электронно‒возбужденных состояний межатомных связей,ионизацией частиц вещества и стабилизацией электрически заряженныхцентров.
Момент разрушения твердого тела под действием механическихнапряжений определяется временем жизни до разрыва деформированныхмежатомных связей и описывается уравнением [461]: = ( − ) /61где τ — время жизни до разрыва, τ0 — период колебаний, (U0 − γσ ) —энергия активации реакции, U0 — энергия связи; γσ‒ эквивалент энергиидеформации.ЭнергетическийвыходGмеханохимическогопроцессаравенотношению количества молей продукта ΔN к количеству энергии,затраченной при его производстве, т. е. к дозе D: = ∆/[мольДж]62Величина A = 1/G [Дж/моль], обратная выходу, характеризует работу,которая затрачена при образовании продуктов в механохимическом процессе(работу образования).Использование в фармацевтической промышленности механохимическихподходов может изменять реакционную способность и биологическуюактивностьлекарственныхвеществ, следовательно, использоватьсясоздания новых эффективных технологий [462].для230Лактоза ‒ одно из наиболее распространенных вспомогательных веществ(Pharmaceutic Aid/Еxcipient), применяемое в фармацевтической технологии (см.Главу 2.2.1).
Основные свойства лактозы моногидрата как вспомогательноговещества определены в экономической эффективности и доступности егоприменения, лактоза характеризуется слабовыраженным вкусом, низкойгигроскопичностью и совместимостью с АФИ, растворимость в воде. Все этообеспечивает необходимые технологические свойства гранулята и таблеток иулучшенные фармакокинетические свойства ГЛФ [463].
В диссертационнойработе проведены исследования, результаты коотрых свидетельствуют осуществовании связи между изменением структуры твердофазных веществ,например, в результате механического воздействия, и их реакционнойспособностью. В связи с этим нами проведена твердофазная механохимическаяобработка порошков-субстанции и фармацевтических композиций лактозыразных производителей и серий с целью изучения физико‒химических свойствактивированных твердых, например, при растворении.Известно, что для получения ЛФ стабильного качества необходимпромышленный контроль за технологическими характеристиками исходнойлекарственной субстанции. Особенно заметно влияние формы и размера частицсубстанций на технологические характеристики таблеточной массы.
Согласнорассмотренной литературе, путем уменьшения размера частиц лекарственногосредства до нанометрового размера общая эффективная площадь поверхностиувеличивается и тем самым увеличивается скорость растворения [464].Измельчение материалов может быть произведено различными способами:раздавливанием,комбинациейразламыванием,этихспособовударом,[465].истиранием,Результатыпорезаниемилистатическомуидинамическому нагружению порошкообразных материалов показал, что из всехспособовразрушениянаиболееэффективнымявляется«свободныйистесненный удар» [466].Методика. Микроструктурированиенамипутемлактозы моногидрата производилосьмеханическойизмельчениярежущейвножевой231мельницепотипу«свободного,прямого удара» (по Румпфу) судобнойвыгрузкойматериала,временем измельчения порошка иоборудованноймощнымэлектродвигателем.Проведениемеханической обработки порошкафармацевтическойсубстанциилактозы монгогидрата проводилосьРисунокв течение 20 минут в импульсномрежиме,процессовт.е.смеханическогочередованиемвозникновения72.Способпередачивоздействия(поРумпфу) [466].полянапряжения и его релаксацией (рис.72).Поскольку проведённое нами механическое воздействие на порошоксубстанции с формированием поля напряжения и его релаксации превышаловремя проведения физико-химического превращения ‒ растворения АФИ, тоописанныйпроцессотносится,согласно[456],кмеханохимическимпревращениям.Микроскопическое исследование нативных и микроструктурированныхобразцов, а также гранулометрический анализ проводились с использованиемоптического микроскопа «Альтами БИО 2» с увеличением объектива 10х (см.Главу 2.7.7) и лазерного измерителя дисперсности Malvern 3600 EC.
Изучениекинетикирастворениянативныхимикроструктурированныхобразцовпроводили методом LALLS, согласно методике, описанной в Главе.3.6.2323.8.1. Микроскопическое исследованиеПо данным микроскопического исследования частицы нативного образцалактозы моногидрата (производитель ООО «Химмед») ‒ анизодиаметрические(неправильной) формы, с низкой объемной плотностью. В плоскостнойпроекции форму кристаллов можно свести к геометрическим фигурам:пластинчатым (длина и толщина значительно больше толщины) и равноосныхчастиц(шаровых,многогранников,формакоторыхблизкакизодиаметрической), относящихся к II группе, согласно классификациисубстанций по форме частиц доминирующей фракции (таблица 48).
Порошкигруппы II обладают небольшой сыпучестью и прессуемостью.Исследованиячастицнативногообразцалактозымоногидрата(производитель DMV-Fonterra Exipients GmbH &Co. KG, Norten Hardenberg,Germany) показали, что частицы ‒ изодиаметрические (правильной) формы, свысокой объемной плотностью ихорошей сыпучестью V группы (см. табл. 48.Как видно (см. табл. 48), после механообработки испытуемых субстанцийвозникаютчастицысотколотымикраями,шероховатойповерхностью, с характерным агломерированием частиц [467].инеровной233Таблица 48.
Внешний вид и размеры кристаллов лактозы моногидрат по данным оптической микроскопии сприменением микроскопа «Альтами БИО 2». Образец порошка субстанцииЛактоза моногидрата (ООО «Химмед»)НативнаяМикроструктурированнаяФорма частицПластины, характерно агломерированиеНативнаяЧастицы с отколотыми краями, неровной поверхностью,характерно агломерированиеЛактоза моногидрат SuperTab 30GRМикроструктурированнаяФорма частицПластины (объемные)Частицы с отколотыми краями, характерно агломерирование2343.8.2.
Гранулометрический анализАнализ распределения частиц нативного образца лактозы моногидратапроизводителя ООО «Химмед» по размерам показал, что около 27 % частицимеют размер, превышающий 80 мкм. Бóльшая доля (37%) приходится наразмерную группу 61-80 мкм; частиц размером 41‒60 мкм – 27%; размерныегруппы менее 40мкм составляют 9 % (табл. 49).В режиме 20‒минутного измельчения произошло почти двукратноеуменьшение размера частиц лактозы моногидрата (ООО «Химмед»), толькооколо 23% достигают максимального размера 60 мкм (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
