Диссертация (1154377), страница 25
Текст из файла (страница 25)
Намипоказано (см. Главу 3.5.1. и 3.5.2), что вода с измененным изотопным составомпо водороду обладает отличительными физико-химическими свойствами,следовательно, представляет интерес для изучения влияния на скоростьрастворения. Поэтому, в качестве растворителя в кинетических исследованияхнами была использована вода MiliQ (с природным изотопным составом поводороду), вода ddw (обеднённая по дейтерию) и тяжёлая вода (оксиддейтерия).3.6.2. Кинетика растворения бендазола гидрохлоридаОпределение подлинностиПодлинностьбендазолагидрохлоридаустановленаметодамиспектроскопии согласно требованиям НД (см. Главу 2.1.1).УФ‒спектр поглощения подщелоченного спиртового раствора бендазолагидрохлорида в области от 225 до 300 нм характеризуется максимумамипоглощения при длинах волн 245нм, 275нм и 281нм, что соответствуетнормативным требованиям (рис.
46).190Рисунок 46. УФ‒спектр 2·10-3% раствора бендазола гидрохлорида вподщелоченном 95% спирте.ИК‒спектриспытуемогообразцасубстанции‒порошкагидрохлорида представлен на рис.47.Рисунок 47. ИК‒спектр бендазола гидрохлорида.бендазола191Сопоставление полос в спектре испытуемого образца порошка‒субстанциис волновыми числами и типами колебаний структурных фрагментовсправочной литературы позволило сделать вывод о подлинности АФИ.Кинетика растворенияНавеску бендазола гидрохлорида для исследования растворения вовремени подбирали, исходя из фармакопейной растворимости: для умереннорастворимых субстанций массой 1 г необходим объем растворителя от 30 до100 мл.
Для измерений в емкостной кювете объёмом 3 мл были взяты точныенавески бендазола гидрохлорида m = 0,0600 г (или 1 г в 50 мл).Навеску порошка субстанции помещали в кювету с магнитной мешалкойизмерительного блока Particlesizer “Malvern 3600 Ec” и добавляли объемрастворителя 3 мл, отмеренный с помощью автоматической пипетки емкостью500-5000 мкл. За начало измерения принимали момент добавления воды вкювету; измерения продолжали с интервалом в 10-20 секунд до полногорастворения порошка субстанции.
Момент окончания измерения фиксировалсянами по прекращению изменения во времени величины измеряемого параметраlaser obscuration, который характеризует потерю интенсивности света привведении дисперсного образца в измерительную ячейку в результате процессовотражения,поглощения,дифракции.Математическиlaserobscurationвыражается формулой: = − ∙ % ,где I – интенсивность света, измеренная детектором в присутствие образцав ячейке, Io - интенсивность света, измеренная детектором в отсутствиеобразца.Предварительно производили измерение лазерного затемнения фона, вкачестве которого служила среда растворения (вода MiliQ, ddw или D2O).Температура, при которой проводили измерения T= 21ºС (±1ºС).
Образцы водыиспользовались из только что вскрытых флаконов и не хранились более суток.192Обнаруженаэкспоненциальнаязависимостьвеличинылазерногозатемненияот времени в процессе растворения порошка субстанции в воде сразным содержанием тяжелого изотопа водорода (рис. 48).Если считать, что изменением концентрации одного из реагентов ‒растворителя в процессе растворения можно пренебречь, тогда общий порядоккинетического уравнения равен единице, а реакция, протекающая в такихусловиях ‒ псевдопервого порядка [418]:=−= 51Интегрируя выражение в пределах С=С0 при t=0:=52 = −53Уравнение 53 доказывает экспоненциальное уменьшение во времениконцентрации одного из реагентов, а, применительно к методике, основаннойна методе лазерной дифракции света ‒ уменьшение лазерного затемнения,зависящего от дисперсности среды.1931,01,010,90,81 - I/I01 - I/I0Statistics On Rows of [Book1]Sheet1!Col("1")[1]:Col("3")[20]20,90,80,70,70,60,60,50,50,40,40,30,30,20,20,10,10,00,00255075100 125 150 175 200 225 250 275 30002550t,секРисунок 48.
Зависимость величины лазерного затемненияt,сек(obscuration = 1 − IIo)от времени при растворении бендазолагидрохлорида (серия Р111106) воде с разным содержанием тяжелого изотопа 12 H ( D) .1 ‒ 141,0 ± 0,9 ppm, 2 ‒ 4± 0,9 ppm (n=3, P=0,95).75 100 125 150 175 200 225 250 275 300194Кинетика растворения бендазола гидрохлорида в воде представляет собойдвустадийный процесс: резкое уменьшение регистрируемого параметрарастворимости порошка испытуемой субстанции от начала растворения (перваястадия) сменяется на постепенное снижение величины laser obscuration довыхода на плато (вторая стадия), что фиксировалось нами как полноерастворение субстанции (см. рисунок 48). Первая стадия является скорость‒определяющей.Однако анализ экспоненциальных кривых выявил различия в растворениипорошка субстанции умеренно растворимого бендазола гидрохлорида в воде взависимости от соотношения D/Н: первая стадия растворения субстанции вводе, обедненной тяжелым изотопом 12 H ( D) , протекает в два раза быстрее всравнении с водой Mili-Q (см.
рис. 48.1 и 48.2). Видно, что величина laserobscuration уменьшалась в ~ 10 раз при растворении порошка субстанциибендазола гидрохлорида в воде, обедненной по дейтерию (см. рисунок 48.2), в2то время как в воде с природным содержанием 1 H ( D) уменьшение величиныизмеряемого параметра составило ~3,5 раза (см. рисунок 48.1).3.6.2.1.ОбъяснитьКинетический изотопный эффект растворениянаблюдаемыеявленияможно,исходяизтеорииактивированного комплекса (ТАК), разработанного Эйрингом и Поляни.Растворение ‒ гетерогенный процесс, протекающий на поверхности раздела фази зависящий как от свойств твердого тела, так и от природы растворителя [419].Гетеролитический процесс растворения частиц дисперсной фазы бендазолагидрохлорида в воде сопровождается образованием активированного комплекса(рис. 49):195быстраямедленнаяBendazol ·HCl + nHOH(D)стадияBendazol…HOH(D)n…HClстадия Bendazol· nHOH(D)0 + H+ + Cl-Рисунок 49.
Схема процесса растворения бендазола гидрохлорида в воде собразованием промежуточного комплекса [411].Согласно ТАК константа скорости реакции связана со свойствамипереходного состояния, а скорость реакции равна скорости распада комплекса[420]. Определение скорости и константы скорости реакции сводится копределению времени, необходимого для прохождения переходного состояниясистемы и концентрации активированных комплексов [421,422]. Согласноосновной формуле ТАК величина изотопного эффекта равна [423, 424]:= − − 54Где, k – константа скорости реакции; T – абсолютная температура; R‒газовая постоянная; Еа – энергия активации активированного комплекса.Замена легкого изотопа водорода на тяжелый изотоп должна замедлятьреакцию, что продемонстрировано нами на примере фармацевтическихсубстанций и вспомогательных веществ разных классов.Известно, что изотопная замена не влияет на потенциальную энергиюреакции, а лишь на зависимые от массы свойства системы, например,колебательные частоты.
Из литературных данных известно, что, заменив вмолекуле реагирующего вещества какой‒либо из атомов на его изотоп, можнозафиксироватьизмененияреакционнойспособности,выражающеесявизменении константы скорости реакции, т.е. проявление кинетическогоизотопного эффекта (КИЭ). Это связано с увеличением энергии, необходимойдля разрушения связи R─H и R─D, что приводит к более медленной скоростиреакции и наблюдаемому изотопному эффекту дейтерий‒протий.
Важноотметить, что замещение изотопов не изменяет электронную структуру196молекулы или поверхность потенциальной энергии реакции. Основной вклад вКИЭ дает изменение наименьшей (нулевой) энергии колебаний атомов внезамещенной и изотопно‒замещенной молекулах. Из‒за различия в энергиинулевых колебаний, протиевые и дейтериевые изотопомеры реагируют сразличной скоростью (рис. 50).Из рисунка следует, что дляреакций разрыва связи C‒H и C‒Dэнергииобоиходинаковы,продуктовследовательно,изотопный эффект вызван разницейэнергии нулевых колебаний длясвязей C‒H и C‒D [426, 427].Рисунок50.Энергетическаядиаграмма реакций с изотопнойзаменой дейтерия на протий [425].При протекании гетеролитических процессов существенную перестройкупретерпевают сольватные оболочки исходного состояния частиц дисперснойфазы и оболочки активированного комплекса, следовательно, можно оценитьвлияние природы растворителя на скорость растворения.3.6.2.2.Скорость растворения в воде с изотопным эффектом дейтерий‒протийУравнение (53) можно линеаризовать, прологарифмировав обе части:l = 0 – τииспользоватьдля55количественнойоценкирастворениябендазолагидрохлорида в воде с разным содержанием тяжелого изотопа водорода,представив результаты экспоненциальных кривых в координатах:197y = ln 1 – I/I0, x =t (рис.
51)56Получено уравнение вида:y=a+bx57Константу скорости реакции определяем по коэффициенту b уравненияпрямой, как тангенс угла наклона к оси абсцисс:k = –tgαtgα= ‒58 59Наблюдаемые нами изменения констант скорости растворения АФИ, какрезультат изотопной замены дейтерия на протий в молекуле воды,свидетельствуют о реализации КИЭ по растворителю. Количественной меройКИЭ является отношение константы скорости растворения АФИ в воде,обедненной дейтерием к константе скорости растворения в воде с природнымсодержанием дейтерия(табл. 39, 40).Обнаружены достоверные различия в скорости растворения субстанциибендазола гидрохлорида в воде, обедненной по содержанию дейтерия (D/H =4ppm) в сравнении с деионизованной высокоомной водой природногоизотопного состава (D/H=140ppm) ‒ скорость увеличилась в 2,3 раза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
