Диссертация (1154377), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Хорошо известно, что поверхностноенатяжение зависит не только свойств той среды, с которой она граничит, но иот свойств самой жидкости [390], что и демонстрируют полученныерезультаты. По значению кинематической вязкости вода ddw близка к водеMili‒Q природного изотопного состава, в сравнении с тяжелой водой. Следуетподчеркнуть, что плотность воды ddw и воды MiliQ в значительной степениопределяется концентрацией тяжелых изотопов кислорода (см.
табл. 36).Температура фазового перехода у воды ddw снижена. Изменение свойствжидкости при снижении концентрации тяжелого изотопа свидетельствует об"управляющей" функции тяжелых молекул воды: на ~3 000 молекул 1H216Oприходится одна молекула 1HD16O, одна молекула 1H217O и 5 – 7 молекул 1H218O[391].Экспериментальные данные дают прямые доказательства того, чтоплотность, поверхностное натяжение и аномалии вязкости воды, вызванныепеременной концентрацией дейтерия, приводит к образованию кластеров водыразного размера, т.е. реализация изотопного эффекта возможна черезкластернуюорганизациюассоциированнойжидкости[392].Бóльшая"гомогенность" по структуре воды, обедненной дейтерием, подтверждаетсяизменениемеемолекулярно‒динамическихсвойств:увеличиваетсякоэффициент диффузии (Dl = 0,63.109м2с-1) в сравнении с водой MiliQ (Dl=0,46.109 м2с-1), что отражает вклад от коллективных движений.
Ту же тенденцию184демонстрирует и замена протия на дейтерий в образце тяжелой воды.Значительное уменьшение времени спин-спиновой релаксации протона Т2,означает резкое снижение степеней свободы в воде ddw: удаление тяжелогоизотопа водорода приводит к устранению геометрических дефектов в сеткеводородных связей [393]. Полученные результаты хорошо согласуются спонижением температуры замерзания «легкой» воды.Экспериментальные измерения свидетельствуют о важности содержания21H ( D) дляизмерения физических констант. Причины различия свойств«легкой» и воды MiliQ, с нашей точки зрения, могут быть объясненыформированиемвводеприродногонеоднородностейсубмиллиметровогостабилизированныхкластеров,изотопногосоставадиапазонахарактеризующихся–плотностныхдейтерий‒значительными,всравнении с молекулярными кластерами, временами релаксации [113].Это демонстрирует проведенный эксперимент по индукции формированияплотностныхнеоднородностейвводекалибровочнымилатекснымимикросферами.3.5.2.
Влияние изотопного состава воды на структуру и свойстважидких сред, содержащих наночастицыНами установлено, что уменьшение содержание дейтерия в воде приводитк снижению светорассеивающей способности образцов воды (по даннымметода LALLS). Применение метода ДРС позволило выявить значительныенесоответствия между нормативными и измеренными размерами частицкалибровочных латексных микросфер («Invitrogen Molecular Probes», США)при использовании в качестве растворителя ‒ образцов воды с разнымсодержанием тяжелого изотопа 12 H ( D) (табл. 38).185Таблица 38. Нормативные и измеренные размеры наночастиц.Нормативный⃰размер частиц, нм2040Измеренный размер плотностных неоднородностей вводе с разным содержанием тяжелого изотопа 12 H ( D) , нмВода MiliQ 140 ppmВода ddw 4 ppm10000 ± 50025 ± 510100 ±200 и 26100 ± 100050 ± 730100 ± 9008085 ± 7⃰Исходную взвесь латексных микросфер разводили в стерильном флаконенеобходимым количеством водыMiliQ, профильтрованной через 0,22 мкм фильтры,до концентрации 1·10-5%.Инициирование образования плотностных неоднородностей в водныхрастворах природного изотопного состава обусловлено существованиемустойчивыхлокальныхнеоднородностей,являющихсяпостояннымикомпонентами воды (H3O+, H2OD+, ОH-, OD-, алюмосиликатные наночастицы,гидратированный электрон eaq, тепловые нейтроны и др.
(см. Главу 3.4.3.1).Вокругчастиц,формирующихнеоднородноеэлектрическоеполе,«ориентируются диполи воды с образованием плотной гидратной оболочки»[113]. Вклад в формирование плотностных неоднородностей в воде могутвноситьидисперсионныевзаимодействия(Ван-дер-Ваальса).Этимобусловлено значительное завышение результатов при измерении размералатексных микросфер в воде Mili‒Q.Ранее нами было показано, что на размеры плотностных неоднородностейи их стабильность влияет концентрация тяжелого изотопа21H ( D) : удалениедейтерия из воды приводит к диспергированию (разрушению) водныхкластеров, к снижению светорассеивающей способности воды (см. табл.
37),следовательно, к увеличению «гомогенности» воды [132]. Это обусловливаетотсутствие инициации латексными микросферами формирования плотностныхнеоднороднстей в «легкой» воде. Измеренные методом ДРС размеры частицсответствуют заявленным в спецификации (см. Главу 2.5).186Результаты по установлению изотопного эффекта и возникновениясуммарнойиндикатрисырассеянияводныхрастворовоткластернойорганизации дейтерий-стабилизированной структуры воды, реализованы вметрологическом комплексе при измерении параметров наночастиц в водныхсредах.
Вода, обедненная дейтерием, может использоваться в качестверастворителя с целью предупреждения и устранения возможных артефактов(«шумов») в жидких средах, содержащих наночастицы (см. табл. 38) [394].МЕТОД ЛАЗЕРНОЙ ДИФРАКЦИИ СВЕТА В КОНТРОЛЕ3.6.КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ ИВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ПО ПОКАЗАТЕЛЮ«РАСТВОРИМОСТЬ»3.6.1. Обоснование применения LALLS-метода в кинетическихисследованиях растворенияИзвестно, что проявление фармакологического эффекта во многих случаяхобусловлено сродством АФИ к клеточным рецепторам, что являетсяважнейшим параметром для отбора лекарственных веществ‒кандидатов [395].Методология поиска новых БАВ с рецепторной активностью включает методыQSAR, CoMFA, CoMMA, WHIM и др.
[396]. Однако, другие факторы, такие какрастворимость, распределение в несмешивающихся фазах, абсорбционныесвойства, характеристики активного и пассивного транспорта не менее значимыдляinvivoпроцессов.Современныеисследованиявключаютметодмоделирование свойств БАВ ‒ ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism,Excretion, Toxicity), позволяющий из всего многообразия выделить только тевещества,которыеобладаютнеобходимымифизико-химическимиифармакологическими характеристиками [397]. Биодоступность пероральновводимых лекарственных средств зависит от их способности абсорбироватьсячерез желудочно-кишечный тракт.
Например, для ЛП, относящихся к классу II187биофармацевтическойклассификационнойсистемы,процессабсорбцииограничивается скоростью растворения лекарственного средства в средежелудка [398]. Поэтому повышение скорости растворения таких препаратовбудет способствовать увеличениюих биодоступности [399].Ксожалению,данныеаспектыберутсявовниманиелишьназаключительных стадиях поиска и разработки препаратов.
Следствием этогоявляется то, что отобранные кандидаты с наилучшими параметрами сродства крецепторампритестированииinvitroпроявляютширокийспектрнежелательных свойств: низкую растворимость в физиологически значимыхсредах и проницаемость через мембраны [400] ‒ около 75% БАВ не проходятстадию доклинических испытаний (рис. 45).Рисунок 45. Селекция лекарствкандидатовнастадиидоклинических испытаний [431].Растворимость – важнейший показатель качества, отражающий физикохимические свойства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)[401,402], например, гидрофильность или гидрофобность поверхности частиц,полиморфизм кристаллов, дисперсность АФИ и форму их частиц [403,404].Так, от размера частиц субстанции зависят: выбор технологии полученияготовыхЛФ,механическиесвойстватаблеток,ихраспадаемость,растворимость и растворение [405,406].
Предшествующая высвобождениюАФИ, растворимость является одним из ключевых факторов, влияющих наэффективность и безопасность лекарственных средств [407,408]. Поэтомунаправленнаяразработкановыхлекарственныхпрепаратовсзаранеезаданными свойствами (drug design) должна основываться, в том числе, наданных по растворимости веществ-кандидатов [409] и учитываться при оценке188биоэквивалентности дженериковых препаратов брендовым, в том числе привыявлении корреляции in vitro – in vivo [397,410].Однакофармакопейноерегламентированиепроведениятестанарастворимость лекарственных субстанций сводится к визуальной оценке ихарактеристикеприблизительнойрастворимостиАФИиВВпрификсированной температуре [411, 412]: «к навеске растертого в тонкийпорошок вещества прибавляют отмеренный объем растворителя и непрерывновстряхивают в течение 10 минут при (20 ± 2) ºC.
Наблюдение производят послеохлаждения раствора до комнатной температуры и энергичного встряхивания1-2 минуты» [5]. В итоге обозначения и термины растворимости АФИ и ВВ –описательные, а их значения – приблизительные (см. Главу 1.6.1.). Например,вещество считают растворившимся в примерном объеме растворителя (мл),«если в растворе при визуальном наблюдении в проходящем свете необнаруживаются частицы вещества» [5].Для исследования кинетики растворения в воде АФИ и ВВ разныхфармакологических и химических классов нами применен метод лазернойдифракции на основании регистрации индикатрисы рассеяния, возникающейпри взаимодействии электромагнитного излучения с частицами дисперснойфазы.Интенсивностьугловогорассеянияплоскоймонохроматическойэлектромагнитной волны (индикатрисы рассеяния) на частицах аэрозоля иливзвеси изменяется в зависимости от отношения πd/λ, где λ – длина волныэлектромагнитного излучения, d – размер частицы [413].
Метод LALLS ‒фармакопейный, предназначенный для контроля качества АФИ, ВВ и готовыхлекарственных средств по показателю «Размер частиц и их распределение»[229]. Методика исследования кинетики растворения на основании измененияво времени интегрального параметра дисперсности образца laser obscurationLALLS-методом разработана сотрудниками кафедры фармацевтической итоксикологическойхимииМедицинскогоинститутаРУДН[414,415].Использование метода, предназначенного для гранулометрического анализа вкачествеинструментаизучениярастворения,имеетзначительные189преимущества по сравнению с фармакопейным тестом «Растворимость». Методдаёт возможность объективной оценки растворения АФИ на основанииизменения интегральных характеристик дисперсности во времени и позволяетосуществитьколичественнуюоценку,т.е.расчётконстантыскоростирастворения k(с-1) [416].Дляувеличенияскоростирастворениямалорастворимыхвводелекарственных веществ, традиционно, применяются химические (образованиесолевых форм и пролекарств) и физические (снижение размера частиц,солюбилизация,комплексообразование,использованиеносителейАФИ,модификация ТЛФ, разработка твердые дисперсии и др.) методы [417].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
