Диссертация (1154377), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Оценка количественной характеристики растворения АФИ и219результаты валидации делает данную методику пригодной для контролякачества, стандартизации ЛС, что позволит использовать её в дополнение к ужесуществующему фармакопейному тесту «Растворимость».3.7.Влияние условий проведения технологической грануляции наскорость растворения фармацевтических композиций, содержащихлактозу моногидратРазработанная нами методика исследования кинетики растворения АФИ иВВ лазерной дифракции света применена для исследования растворения в воделактозымоногидрата,прошедшейразличныеспособыгрануляции‒превращения порошкообразного материала в частицы определенного размера впроцессе производства твердых лекарственных форм [442].
Гранулированиешироко применяется в фармацевтическом производстве и объединяет вединичную операцию процессы смачивания, сушки, смешения, внесениеопудривающих веществ и формирование гранул с улучшенными свойствами,например, сбалансированным фракционным составом, описываемый термином«mesh/ «меш» [443, 444, 445](рис. 65.1). Как правило, агломераты лактозы дляфармацевтических целей имеют калибровку 100 mesh и 200 mesh и отличаютсявысокой текучестью и хорошей прессуемостью (рис. 65.2) [446].Рисунок 65. Сетки меш для просеивания порошков (1).Пример гранул лактозы для фармацевтических целей калибровки 100 mesh (2).220Для изучения влияния условий пробоподготовки ЛС на его растворениебыли взяты образцы смесей для изготовления ЛП, содержащих лактозумоногидрат SuperTabR30GR, высушенную распылением (серия ММ25711). Всеобразцы прошли гранулирование в псевдоожиженом слое в различныхусловиях: обрабатываемый порошок подвергался комкованию при смачиваниис различными действующими веществами ‒ антителами к интерферону-гаммаИНФ-γ (серия ММ25712) и NO-синтазе (серия ММ25713), а также насыщеннымфосфатно-солевым буфером (серияММ25714), водой (серия ММ25715) иводно-спиртовым раствором (серияММ25716) (рис.
66) [447,448].Рисунок 66. Нанесение покрытий распылением в псевдоожиженном слое [449].Кинетика растворения.Навеску испытуемых образцов массой m=0,3000г, соответствующейфармакопейнойдефинициирастворимостилактозыиобеспечивающейопределённую длительность растворения, помещали в кювету с магнитноймешалкой, заполненной растворителем ‒ водой с разным содержаниемтяжелого изотопа водорода объемом V=3,0мл.
Измерения продолжали синтервалом 10 секунд и заканчивали на стадии выхода результатов измеренияна плато.На рисунках 67, 69 представлены кинетические кривые растворения в водесизмененнымизотопнымсоставомповодородуобразцовлактозы,гранулированной в псевдоожиженом слое в различных условиях. Дляподтверждения изотопного эффекта дейтерий‒протий по растворителю221проведены расчёты констант скорости растворения образцов лактозы наосновании анализа кинетических кривых (рис. 68,70 и табл.46).Таблица 46.
Константы скорости и КИЭ растворения лактозы моногидратаразных серий, гранулированной в псевдоожиженом слое, в воде с разным2содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) (n=3, P=0,95).222257131,00,81 - I/I01,01 - I/I01 - I/I01,00,80,80,60,60,60,40,40,40,20,20,20,0040801201602002400,00,028004080t,сек12016020024002800,80,60,40,40,40,20,20,20,0160200240280t,секММ257142800,80,61202401,00,60,0200257161 - I/I01 - I/I00,8160257151,080120ММ25713ММ257121,04080t,сек25714040t,секММ257111 - I/I02571325713040801201602002400,02800t,сек80120160200240280t,секММ25715(obscuration = 1 − I40ММ25716)IoРисунок 67.
Зависимость величины лазерного затемненияот времени при растворении лактозымоногидрата (производитель DMV-Fonterra Exipients GmbH &Co. KG, Norten Hardenberg, Germany), гранулированной впсевдоожиженом слое при смачивании различными веществами (пояснения в тексте) в воде с содержанием тяжелого2изотопа 1 H ( D) 140±0,9 ррm; (n=3, P=0,95).223257110,0Obscur"Linear Fit of Sheet1 E"ln0,0ln (1 - I/I0)-0,3-0,5-0,8Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,09894Pearson's r-0,97378ValueE-0,3-0,5-0,80,93961Adj. R-Square-1,0ln (1 - I/I0)0,0ln (1 - I/I0)2571325711Linear Fit of Sheet1 E0,693940,13656Slope-0,010399,90711E-4y = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,05202Pearson's r-0,98164-0,5Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,06162Pearson's r-0,977190,94738Adj.
R-SquareStandard ErrorValueln obscurIntercept0,559960,10777Slope-0,008817,81836E-4-0,8Valueln Obscur-0,30,95755Adj. R-SquareStandard ErrorInterceptEquationLinear Fit of Sheet1 E"ln obStandard ErrorIntercept0,570820,09902Slope-0,009067,18398E-4-1,0-1,0-1,3-1,3-1,3-1,5-1,5-1,5608010012014016018020022060608010012014016018020080100120220t,секt, секММ2571116018020025715257160,0 E"ln Obscur"Linear Fit of Sheet10,0WeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,15616Pearson's r-0,97054Adj.
R-Square0,93366ln ObscurInterceptSlopey = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,09132Pearson's r-0,98062Adj. R-Square0,95613Value0,9148-0,50,1621-0,010289,64127E-4Value-0,5-0,3EquationStandard Error-0,8-0,8-1,0-1,0-1,3-1,3ln ObscurIntercept0,63771Slope-0,00976ln (1 - I/I0)-0,3y = a + b*xln (1 - I/I0)ln (1 - I/I0)Linear Fit of Sheet1 E"ln Obscur"Equation220ММ25713ММ25712257140,0140t,секEquationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,00685Pearson's r-0,992750,98074Adj.
R-Square-0,3ValueEStandard Error0,810990,09317Slope-0,010817,55722E-40,110027,37291E-4-0,5-0,8-1,0-1,5-1,56080100120140160180t,секММ25714200220240406080100120140160t,секММ257151802002206080100120140160t,секММ25716Рисунок 68. Кинетика растворения лактозы моногидрата (производитель DMV-Fonterra Exipients GmbH &Co. KG,Norten Hardenberg, Germany), гранулированной в псевдоожиженом слое при смачивании различными веществами в воде2с содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) 140±0,9 ррm в полулогарифмических координатах; (n=3, P=0,95).Standard ErrorIntercept22425712257111 - I/I01 - I/I00,80,60,40,21,01 - I/I01,01,00,8040801201600,80,60,60,40,40,20,20,00,00,0020040160120800t,секММ25712ММ25711ММ257132571425715257161,01 - I/I01,01 - I/I01,00,80,80,80,60,60,60,40,40,40,20,20,20,00,004080120160200t,секММ257141601208040t,секt,сек1 - I/I0257130,0040801200160t,сек(obscuration = 1 − I80120160200t,секММ25715Рисунок 69.
Зависимость величины лазерного затемнения40ММ25716Io)от времени при растворении лактозымоногидрата (производитель DMV-Fonterra Exipients GmbH &Co. KG, Norten Hardenberg, Germany), гранулированной впсевдоожиженом слое при смачивании различными веществами (пояснения в тексте) в воде с содержанием тяжелого2изотопа 1 H ( D) 4±0,9 ррm; (n=3, P=0,95).22525711Linear Fit of Sheet1 E"ln Obscur"y = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,00836Pearson's r-0,99318Adj.
R-Square0,98188Linear Fit of Sheet10,0Valueln Obscur-0,3Standard ErrorIntercept0,25909-0,30,05536Slope-0,012328,34645E-4Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,05573Pearson's r-0,97627Adj. R-Square0,937480,0Valueln ObscurIntercept0,42762Slope-0,01683-0,5ln (1 - I/I0)Equationln (1 - I/I0)ln (1 - I/I0)0,02571325712Linear Fit of Sheet1 E"ln Obscur"-0,30,14295Standard ErrorEquationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,00489Pearson's r-0,996010,98939Adj. R-SquareStandard ErroValue0,00216ln ObscurIntercept0,18876Slope-0,01234-0,5-0,5-0,8-0,8-0,8-1,0-1,0-1,0-1,3-1,3-1,3-1,5100806040201020403050t,сек607080901001101020304050ММ2571160708090100110t,секt,secММ25712ММ25713257152571325716Linear Fit of Sheet1 E"ln Obscur"0,0-0,3ln (1 - I/I0)0,0ln (1 - I/I0)ln (1 - I/I0)0,0-0,3-0,5Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares0,00558Pearson's r-0,993070,98158Adj.
R-SquareValueln ObscurInterceptSlope-0,3-0,8-0,5-0,5-1,0-0,8-1,3-0,8-1,5-1,010203040506070t,секММ25714809010011010203040506070t,секММ257158090100110102030405060708090100110t,секММ25716Рисунок 70. Кинетика растворения лактозы моногидрата (производитель DMV-Fonterra Exipients GmbH &Co. KG,Norten Hardenberg, Germany), гранулированной в псевдоожиженом слое при смачивании различными веществами в воде2с содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) 4±0,9 ррm в полулогарифмических координатах; (n=3, P=0,95).Standard Error0,19450,04522-0,009986,81789E-40,04236,38341E226Повторяемость методики определяли в условиях, при которых тринезависимых результата измерений получали одним методом, в однойлаборатории, одним лаборантом─исследователем, с использованием одноголазерного измерителя дисперсности, в пределах короткого промежутка времени(табл. 47).Таблица 47.
Оценка повторяемости методики.2Вода с содержанием 1 H ( D) 140ppmСерия∙102, с-1∆∙102( ± ∆)∙102, с-1tp,f =4,30 при P=0,95, n=3, f=2, %1,010,221,01± 0,22220,910,170,91± 0,17190,880,190,88± 0,19221,020,221,02± 0,22220,980,170,98± 0,17171,110,191,11± 0,1918образцаММ25711ММ25712ММ25713ММ25714ММ25715ММ257162Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppmММ25711ММ25712ММ25713ММ25714ММ25715ММ257161,230,191,23± 0,19161,680,051,68± 0,30181,230,151,23± 0,15121,060,171,06± 0,17161,790,421,79± 0,42241,000,151,00±0,1515227Известно, что константа скорости не меняется при одних и тех жеусловиях эксперимента, не зависит от концентрации исходных веществ,следовательно, зависит от природы вещества и отражает число активныхсоударений реагирующих молекул, приводящих к образованию продуктовреакции [450, 451].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
