Диссертация (1154377), страница 30
Текст из файла (страница 30)
табл. 49).Таблица 49. Соотношение частиц различных размеров в субстанции‒порошкелактозы моногидрата (производитель ООО «Химмед»).ОбразецНативныйДиспергированныйРазмер частиц, мкмДоля, %40-503660-7037≥1202710-253940-503860-7023Графическая интерпретация результатов представлена на рис. 73.15070120135486023538%37%27%23%39%36%12Рисунок 73. Распределение по размеру частиц порошка лактозы моногидрата (ООО «Химмед») нативного (1) идиспергированного по данным метода оптической микроскопии (2).236Согласноинформациипроизводителя,размерчастицлактозымоногидрата ООО «Химмед» соответствует показателю 200 mesh и среднемуразмеру частиц 74 мкм (см. табл.
19), что коррелирует с полученнымирезультатами: размер частиц наибольшей фракции нативного образца лактозымоногидрата лежит в пределах 60‒80 мкм. Микроскопическое изучениеобразцов показало, что в процессе их твердофазной механохимическойобработки происходит изменение формы и размеров частици появляетсяспособность к агрегации и агломерации микрочастиц.По сравнению с лактозой моногидратом отечественного производителяпорошки лактозы моногидрата SuperTab 30GR разных серий представляютсобой относительно монодисперсный образец с максимальной долей около70% частиц размерной группы 100‒300 мкм (рис.
74).Рисунок 74. Гранулометрический анализ образцов нативных порошков лактозымоногидрата (SuperTab 30GR) разных серий.237Предположительно,благодаряпроизводственнойпробоподготовке,заключающейся в обработке в псевдоожиженном слое для получениямонодисперсных агломератов лактозы моногидрата (рис. 75), процессрастворения лактозы моногидрата SuperTab 30GR характеризовался бóльшейскоростью.Рисунок75.Гранулированнаялактоза моногидратSuperTab 30GRDFE Pharma [468].Описанные выше технологические характеристики порошков субстанцийимеют первостепенное значение при разработке состава и технологиитаблетированных форм, поскольку обусловлены их дисперсностью и формойкристаллов.
На этапе первого скрининга лекарственных веществ‒кандидатовцелесообразно проводить оценку размеров (распределение по фракциям) иформы их частиц.Как показали результаты наших исследований, анализ дисперсностилекарственных субстанций надежнее проводить несколькими доступнымиметодами: микроскопией, лазерной дифракцией.При измельчении порошков слоистых и хрупких материалов создаютсяусловия для увеличения удельной площади поверхности, пропорциональнойдозе D (см. уравнение 62) . При расширении существующей в объеме кристаллаполости, работа, затраченная на прирост поверхности, равна приращениюповерхностной энергии: = 238гдеδAs — работа, затраченная на прирост поверхности; S — площадьповерхности полости, γ — поверхностная энергия.Следовательно, величину AS можно рассматривать как энергетическийпараметр образования поверхности материала [469].Дляанализаматериалов‒порошковлактозымоногидрата,гранулированной в псевдоожиженом слое при смачивании различнымилекарственными и вспомогательными веществами, был использован, также,подход к определению удельной поверхности (м2/см3) порошков с применениемлазерного дифракционного анализатора дисперсности (см.
Главу 2.9.) (табл. 50,рис. 76).Таблица 50. Характеристика порошков субстанции лактозы моногидратаSuperTab 30GR различных серий до и после механической активации (n=3,P=0,95)*.Номер серииУдельная площадь поверхности, м2/см3НативныйДмспергированный( ± SD)( ± SD)ММ257110,0971±0,00170,1071±0,0020ММ257120,1099±0,00110,3941±0,0095ММ257130,1067±0,00950,41123±0,0195ММ257140,0809±0,00700,15547±0,0045ММ257150,08413±0,00480,1506±0,0021ММ257160,0794±0,00990,1039±0,0108*продолжительность помола ‒ 20 минут; определение удельной площадиповерхности на лазерном дифракционном измерителе дисперсностипроизводилось спустя 20 сек от начала измерения, что соответствовалопервоначальному периоду растворения субстанции, т.н.
«лаг‒фазе» (от англ. lagphase) — фаза задерживания.14141212101088%%23966442200110100110размер частиц, мкм100размер частиц, мкм21Рисунок 76. Объемное распределение частиц дисперсной фазы в суспензии(m=0,6г, V=3мл) лактозы моногидрата SuperTab 30GR (серия ММ25712) поданным метода лазерной дифракции.1 ‒ до диспергирования; 2 ‒ после диспергирования.Видно,чтодифференциальнаякриваягистограммыобъемногораспределений частиц по размеру до диспергирования на примере образцасерии ММ25712 имеет два максимума, соответствующие наиболее вероятномуобъему, занимаемому частицами в данной системе, диаметром около 30 мкм100 мкм (см.
рис. 76.1). После диспергирования дифференциальная криваягистограммыраспределениячастицпоразмерусвидетельствуетополидисперсности порошка (см. рис. 76.2).«Изменение размеров частиц, подвергаемых механической обработке вимпульсном режиме, сопровождается переходом от измельчения к процессупластической деформации» [490]. Показано (см. табл. 50, рис. 76),интенсивноемеханическоедиспергированиепривелокчтоувеличениюдисперсности порошков лактозы моногидрата и к увеличению удельнойповерхности.характеристикЭтоможетпорошковиспользования [470].способствоватьирасширитьулучшениюспектрихтехнологическихпроизводственного2403.8.3.
Кинетика растворения лактозы моногидрата после механоактивацииВ данной главе представлены результаты исследования механохимическихпревращений в реакции «твердое тело ‒ жидкость» на примере увеличениясолюбилизационныххарактеристикфармациинаправлениеданноезначительномуувеличениюиспытуемойполучилосубстанции-порошка.своеразвитиесолюбилизационныхВблагодаряхарактеристикмалорастворимых лекарственных веществ и, как следствие, повышениюэффективности и безопасности АФИ [471, 472].На рис. 77. представлены кинетические кривые растворения в воде с2разным содержанием изотопа водорода 1 H ( D) образцов лактозы моногидрата(ООО «Химмед»), прошедших механическую обработкув мельнице по типу«свободного,прямогоудара».Результатыдемонстрируютдостоверноеувеличение (~ в 1,5раза) скорости растворения механоактивированныхобразцов порошка‒субстанции лактозы моногидрата в воде, обедненной подейтерию, в сравнении с водой MiliQ.
В тяжелой воде (D2O) скоростьрастворения замедляется в 2,6 раза (табл. 51).Таблица 51. Константы скорости, КИЭ и оценка повторяемости методикирастворения лактозы моногидрата (ООО «Химмед») после механоактивации(n=3, f=2).∙102, с-1SD∙102P,%tp,f∆∙10-2 ( ± ∆)∙102, с-, %КИЭ1()()2Вода с содержанием 1 H ( D) 4ppm3,460,199954,300,4953,46± 0,19914,3()()2Вода с содержанием 1 H ( D) 140ppm2,260,215954,300,5342,26± 0,215Оксид дейтерия, D2O 99,9%∙102, с-1 =0,801,523,62,62411 - 4ppm2 - 140ppm3 - D2Oddw0,83Equationy = a + b*xWeightNo WeightingResidual Sum ofSquares-0,5ln (1-I/I0)1 - I/I01,0Pearson's rAdj.
R-Square0,01591-0,99670,99013ValueInterceptJSlopeStandard Error1,28570,14657-0,034660,00199-1,00,5-1,50,32-2,010,004080-2,512016020040240t, сек6080100t, сек12D2OLinear Fit of Sheet1 K0,0-0,5-1,0ln (1-I/I0)ln (1-I/I0)-0,2-1,5-0,4-0,6-2,0-0,8-2,5406080100120340(obscuration = 1 − I6080100t, секt, секIo)1201404Рисунок 77. Зависимость величины лазерного затемненияот времени при растворении лактозы моногидрата2(ООО «Химмед») после механоактивации воде с разным содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D) в прямых (1) и полулогарифмическихкоординатах(2-4).D/Н=4± 0,9 ppm (2); D/Н=140 ± 0,9ррm (3); (n=3, P=0,95); 99,9% D2O (4).242Основным результатом исследования является установление фактаизмененияреакционнойспособностипорошкасубстанциилактозымоногидрата после проведения механоактивации, что связано не только сувеличениемповерхностинакоплениемвкристаллахприизмельчениидефектов(см.дислокации.табл.50),Этосколькоссогласуетсяслитературными данными о существовании «корреляции между изменениемплотности дислокаций и скоростью растворения» [490, 473].
Вследствиемеханической активации в кристаллах АФИ происходят полиморфныепереходы и аморфизация. Предположительно, механизм этих превращений ‒через промежуточные стадии накопления эффектов дислокации или «черезпромежуточнуюстадиюконтактногоплавленияипоследующуюкристаллизацию» [490, 222, 225].Достоверные различия в значениях констант скорости растворения были2установлены для всех образцов воды с содержанием тяжелого изотопа 1 H ( D)140ppm и 4 ppm.
Уменьшение размеров частиц АФИ, ВВ при диспергированиииаморфизация, как результат механоактивации, привелик увеличениюзначений константы скорости растворения в сравнении с нативными образцами(рис. 78) [474] . В тяжелой воде данный эффект отсутствует.2434321041401000000D/H,ppmРисунок 78. Гистограмма распределения констант скорости растворениялактозы моногидрата до и после проведения механоактивации в воде с разнымсодержанием тяжелого изотопа21H ( D) .
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
