Диссертация (1154359), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Опыт внедрения формулярной системы в медицинских организациях убедительно демонстрирует потенциальные возможности улучшения применения лекарственных препаратов и реальные механизмы для экономии средств здравоохранения. Медицинская общественность готова к данным нововведениям, но для успешнойреализации данного направления необходим целый комплекс организационных решений, в том числе внедрения образовательных программ по системе стандартизации.
Наличие коморбидной патологии у пациентов, в частности хронической алкогольной болезни, осложняет проведение эффективной лекарственной терапии, в ряде случаев сопряжено с полипрагмазией ивынужденной политерапией, увеличением затрат на ведение больного.124ГЛАВА 4ОБОСНОВАНИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В РАМКАХ СТАНДАРТОВ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИПерсонализированная медицина – одно из актуальных направлений медицины будущего, изучающих возможности индивидуального подбора и контроля лекарственной терапии с учетом генетических особенностей больного.Поиск разумного сочетания персонализированной медицины со стандартизацией в здравоохранении необходим для успешной реализации современной концепции развития здравоохранения РФ [9, 119, 167, 204,364, 466].Наиболее показательно значение персонализированной медицины можнооценить на примере распространенных заболеваний, в первую очередь, сердечно-сосудистых, оказывающих значимое влияние на здоровье и продолжительность жизни населения РФ [30,108].
АГ- главная причина смерти инетрудоспособности пациентов [450]. Несмотря на доступность различныхсовременных вариантов лечения, основанных на современных клиническихрекомендациях и стандартах медицинской помощи, только 27% пациентов сАГ достигают надлежащего контроля над кровяным давлением. Приблизительно 50% неблагоприятных фармакологических ответов зависят от генетических особенностей пациента [44, 121, 152, 140]. Доказано, что уровеньангиотензинпревращающего фермента (АПФ), определяющего патогенезАГ, на 50% находится под генетическим контролем [41,484].Другим важным фактором, определяющим скорость биотрансформации липофильных бета-адреноблокаторов, является активность цитохромаCYP2D6.
Указанные генетические особенности пациента могут определятьиндивидуальную реакцию пациента на успешность и безопасность лекарственной терапии.1254.1. Вклад полиморфизма генов, ответственных за активность ренинангиотензин-альдостероновой системы, в развитие артериальной гипертонии и эффективность фармакотерапии блокатором рецепторов ангиотензина129 пациентам с АГ II стадии было выполнено фармакогенетическое исследование полиморфизма генов, ответственных за активность АПФ.В результате фармакогенетического обследования было получено,что среди вариантов гена АСЕ наиболее распространен I/D полиморфизм, он встречался в 50,5% случаев (таблица 4.1). Обнаружение полиморфизма D/Dгена ACE в 29% случаев указывает на то, что риск развития в этой группе ИБС, инфаркта миокарда и инсульта выше в 1,5-2 раза,чем в группе с I/I полиморфизмом.Таблица 4.1Варианты гена АСЕВарианты геновКоличество пациентов n=129 (%)ACE:I/I25 (20,5%)I/D66 (50,5%)D/D38 (29%)В сравнительное открытое исследование были включены больные артериальной гипертензией, получающие терапию валсартаном в комбинациис индапамидом на основании данных фармакогенетического тестирования.Методом случайной выборки выделена группа пациентов (46 человек, группа А), получающих препарат валсартан в дозе 80-160 мг в сутки (доза определялась исходным уровне АД).
При неэффективности терапии пациентамчерез 2 недели добавлялся к лечению индапамид -ретард в дозе 1,5 мг в сутки. В группе А 21 больной получали валсартан 80 мг, 12 пациентов - валсартан 160 мг и 13 человек – валсартан 160 мг + индапамид -ретард в дозе1,5 мг (табл. 4.2, 4.3). Комбинированную терапию в данной группе А получали 13 (48,2%) больных. Группа А была разделена на 2 подгруппы по ре-126зультатам генетического исследования: 1 подгруппа включала 20 пациентовс D/D полиморфизмом гена ACE, 2 подгруппа - 26 человек с полиморфизмом I/D гена АСЕ.В группе Б 56 больным (43%) назначали другую адекватную антигипертензивную терапию с применением ингибиторов АПФ или блокатора ангиотензинпревращающего фермента в соответствии со стандартами медицинской помощи без учета полиморфизма генов, ответственных за активность ренин-ангиотензин-превращающей системы (табл. 4.2, 4.3).
Комбинированную терапию в группе Б получали 48,2% пациентов, что сопоставимос группой А.Таблица 4.2Характеристика группы с применением валсартана у пациентов с D/Dполиморфизмом гена ACE(группа А)N ппПрепараты, суточные дозы, мгЧисло больныхАД, мм рт стдо лечения1Валсартан 80 мг3(15%)160/982Валсартан 160 мг8(40%)167/1003Валсартан 160 мг + индапамид9(45%)168/10020(100%)167/99ретард 1,54Итого:127Таблица 4.3Характеристика группы с применением валсартана у пациентов с полиморфизмом I/D гена АСЕ (группа А)N ппПрепараты, суточные дозы, мгЧисло больныхАД, мм рт стдо лечения1Валсартан 80 мг18(69,2%)160/972Валсартан 160 мг4(15,4%)165/983Валсартан 160 мг + индапамид2(7,7%)165/982(7,7%)168/9726(100%)165/98ретард 1,54Валсартан 160 мг + индапамидретард 1,5(после 1 месяца от терапии отказалась)5Итого:Таблица 4.4Характеристика группы с различными лекарственными препаратамибез учета полиморфизма генов (группа Б)N ппПрепараты, суточные дозы, мгЧисло больныхАД,мм рт стдо лечения1Эналаприл 10 мг9 (16,1%)165/902Престариум 10 мг8(14,3%)164/923Валсартан 80 мг8(14,3%)163/934Валсартан 160 мг4(7,1%)165/955Престариум 10 мг+индапамид8 (14,3%)166/92ретард 1,5 мг6Престариум 10 мг+бисопрол 5 мг7(12,5)165/907Эналаприл 10 мг+индапамид ре-10(17,8%)165/952(3,6%)167/9756(100%)165/93тард 1,5 мг8Валсартан 80 мг+индапамид ретард 1,59Итого:128Через 1 месяц в группе А 31 больной (67,4%) достиг целевых цифр АД.В группе Б 41(74) % больных достигли целевых цифр, что не отличает этугруппу от всей группы А (рис.
4.1). Вместе с тем в группе с D/D полиморфизмом на фоне терапии валсартаном 17(85) % пациентов достигли целевого АД, в группе I/D меньше – лишь 14(53,8) % (P<0,05). При этом часть пациентов – 2 (7,7%) отказались от использования валсартана в связи с недостаточной эффективностью [104]. У 1 пациента в группе А и у 2 пациентов вгруппе Б (на фоне эналаприла) отмечался сухой кашель.10080Группа А полиморфизм D/D60Группа A полиморфизм I/D40Группа Б (без учетаполиморфизма гена)200% достижения целевого АДРис.4.1.
Достижение целевых цифр АД с учетом результатов фармакогенетического тестирования. P<0,05 (Хи-квадрат) при сравнении групп с D/D иI/D полиморфизмами гена ACEСледовательно, успешность терапии блокатором рецепторов ангиотензина II валсартаном зависит от варианта полиморфизма гена, ответственногоза активность ангиотензин-превращающей системы. При этом персонализированный подход, учитывающий индивидуальную активность ангиотензинпревращающей системы, позволяет достичь большего эффекта в достижении целевого артериального давления, а также правильно выбрать тактику лечения и обосновать выбор лекарственной терапии.4.2.
Распространенность полиморфизма генов, ответственных за метаболизм липофильных бета-адреноблокаторовВ настоящее время изучение распространенности полиморфизмаCYP2D6, как ответственного за метаболизм одного из наиболее распростра-129нённых бета-адреноблокаторов метопролола, является необходимым длясовременной клинической практики [168, 283, 489].В работе оценена частота встречаемости наиболее распространенныхмутаций генов изофермента CYP2D6, а именно CYP2D6*4 (являющейсянаиболеераспространеннымвевропеоиднойчастипопуляции)иCYP2D6*10 (чаще встречается в монголоидной части популяции), среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.В качестве исследуемых было отобрано 260 пациентов кардиологических, неврологических и хирургических стационаров, имеющих в анамнезеатеросклеротическое поражение сосудов с одним или несколькими клиническими проявлениями.Результаты генетического тестирования, а также распределение пациентов по подгруппам заболеваний представлено в таблице 4.5.Подавляющее большинство выявленных мутаций являются гетерозиготными.
Гомозиготные мутации были выявлены у 2 пациентов, что составило 0,77%, причем 1 из них имел сочетание гомозиготной мутации поС2D6*4 и гетерозиготной мутации по C2D6*10.Таблица 4.5Наличие полиморфизмов гена CYP 2D6 при различных заболеваниях,Атеросклероз нижнихконечностейОИМнестабильная стенокардиястабильная стенокардияПИКСгипертоническаяболезньОНМКвсе вместесвязанных с атеросклерозомИмеющиеC2D6*10 илиC2D6*439 (64%)51(55,4%)6 (40%)17(81%)15 (57,7%)12 (60%)17 (68%)157 (60,4%)Нет мутаций22 (36%)41(44,6%)9 (60%)4(19%)11 (42,3%)8 (40%)8 (32%)103 (39,6%)Всего61(100%)92(100%)15 (100%)21(100%)26 (100%)20(100%)25(100%)260 (100%)130Как видно из таблицы 4.5, частота встречаемости аллели С2D6*4сравнима с описанными в литературе данными и составляет 34,6% в среднем.
Частота встречаемости аллели С2D6*10, более распространенной среди монголоидов, составляет 40%. Частота встречаемости данных аллелей вразличных подгруппах достаточно вариабельна, что связано, по-видимому,с малой выборкой внутри каждой подгруппы. В подгруппах пациентов сОИМ и атеросклерозом нижних конечностей, численность которых достаточно высока, частота встречаемости мутаций аллелей С2D6 сравнима сраспространенностью в среднем и с частотой, описанной в мировой литературе.Таблица 4.6Структура мутаций гена CYP 2D6 при различных заболеваниях, свя-Атеросклероз нижнихконечностейОИМнестабильная стенокардиястабильная стенокардияПИКСгипертоническаяболезньОНМКвсе вместезанных с атеросклерозом№1C2D6*1027(44,3%)33(35,9%)5(33,3%)10 (47,6%)12 (41,2%)7(35%)10 (40%)104 (40%)№2C2D6*423(37,7%)31*(33,7%)3 (20%)11(52,4%)7 (26,9%)6(30%)11* (44%)90 (34,6%)мутация№1 и № 211 (18%)13(14,1%)2(13,3%)4(19%)4 (15,4%)1(5%)4 (16%)39 (15%)Примечание: * отмечены подгруппы пациентов, в которые вошли лица сгомозиготными мутациями.
В обеих подгруппах (ОИМ и ОНМК) было выявлено по 1 пациенту с гомозиготной мутацией аллели C2D6*4, что составило 1,09% и 4% соответственно и 0,77% от общего числа пациентов. P>0,05 при сравнении групп.Обращает на себя внимание тот факт, что количество пациентов,имеющих мутации (одну из двух или обе вместе) составляет 60,4% (рис.4.2), а в подгруппе стабильной стенокардии доходит до 81%, что потенциально опасно при назначении стандартной терапии метопрололом эмпири-131чески [65]. Кроме того, следует отметить, что достаточно большую группупациентов составляют люди, имеющие обе мутации одновременно (в общемэто 15%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
