Диссертация (1154341), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Статистически значимое повышение частоты функциональнонеполноценного генотипа GSTP1 D было обнаружено при ГПЭ (88,97%) всравнении с группой контроля (p=0,078). Однако при ЖГЭ частота встречаемостигенотипа составила 217 (87,9%) (p=0,0003; OR=12,52), а при полипозе эндометрия– 120 (83,9%) (p=0,011; OR=4,32). Причем детальный анализ генетического статусапациенток указанных групп показал, что мутантный аллель GSTP1 D достоверночаще присутствовал в генотипе всех женщин с ГПЭ независимо от характерапроцесса. Однако при ЖГЭ его частота была наибольшей и составила 90,8%(p=0,005; OR= 13,36) против 33,3% в контроле.Среднепопуляционная частота носительства аллелей гена CYP1A1, согласноприводимым в литературе данным, составляет: для аллеля AA – 91,3%, AG – 8%,GG – 0,7%. Как следует из полученных нами данных, все пациентки с ГПЭоказались носительницами «дикого» аллеля АА (Ile/ Ile) гена CYP1A1 – 90 (36,4%).При детальном анализе был обнаружен факт значительного преобладаниягетерозиготных носителей мутации (вариант CYP 1A1 Ile/Val – AG) среди пациенток сГПЭ – 155 (62,8%) (p=0,007; OR=15,19) (Рисунок 4.2).
Эти результаты позволяютутверждать, что шансы развития ГПЭ в присутствии указанного функциональнонеполноценного генотипа гена CYP1A1 возрастают многократно (в 8 раз).16791,3%100контрольГПЭ62,8%806036,4%408%200,7% 0,8%0ААAGGGРисунок 4.2 — Частота носительства аллелей гена CYP1A1 пригиперпластических процессах в эндометрииВместе с тем, в отношении пациенток с ПЭ подобной тенденции не выявлено:все они оказались носительницами «дикого» аллеля АА (Ile/ Ile) — 100%.Учитывая изложенные выше результаты исследования, мы полагаем, чторепротоксические эффекты ксенобиотиков обусловлены возможностью их за счетконкурентного связывания с рецепторами половых стероидов, что дает основаниесчитать их эндокринными «нарушителями» с гормоноподобными свойствами(эстрогенными и антиандрогенными).
Полученные данные направляют нас намысль, что структурное сходство с эстрогенами позволяет ксенобиотикам изменятьактивность различных ферментов — цитохромов 1А1 и 1В1 и индуцироватьобразование катехолэстрогенов: 2-гидроксиэстрона — антимитогена и 16aгидроксиэстрона — агониста эстрогена с “агрессивными свойствами”. Помимоэтого, учитывая генетически детерминированную программу гидроксилированияэстрогенов, мы полагаем, что мутация в гене CYP 1A1 приводит к избыточнойпролиферативнойактивностиэндометриальныхклеток.Болеетого,мыпредпологаем, что полученные данные о дефектах ферментативной системыдетоксикации, CYP 1A1 и GSTP1, кодируемых одноименными генами, даннойкогорте пациенток происходит на фоне сниженной инактивацией токсическихметаболитов, в результате оксидативного стресса.Учитываявовлеченностьвпатогенетическиймеханизмразвитияпролиферативных заболеваний эндометрия не только повышенной клеточной168пролиферации, но и тонких дефектов механизмов межклеточного взаимодействия,в ходе настоящего исследования было решено расширить диагностический поискименно в этом направлении.
Принимая во внимание данное положение, особыйинтерес представляет выявление роли специфических клеточных рецепторов,отвечающих за связь матрикса с внутриклеточными структурами и регуляторнымимолекулами, контролирующими поведение клеток в механизмах внутри- ивнеклеточных взаимодействий. Именно поэтому с целью выяснения механизмовнаследственной детерминированности ГПЭ у женщин в возрастном аспекте длянастоящего исследования был выбран ген GP-IIIa, который контролирует синтез β3субъединицы интегриновых рецепторов.Нами изучен полиморфизм гена гликопротеина GP-IIIa у пациенток,имевших ГПЭ, в сравнении с контрольной группой. Ген GP-IIIa имеет 2 аллельныеформы — PL-AI и PL-AII, соответственно каждая женщина может бытьгомозиготной по одной из них, либо гетерозиготной.
Частота аллеля PL-AII генаGP-IIIa в популяции составляет примерно 14,5%. Анализ наблюдаемых иожидаемых частот (метод χ²), показал, что среди пациенток группы контролячастота встречаемости аллелей гена GP-IIIa статистически не отличалась оттаковой в популяции (p=0.98). Поэтому в дальнейшем статистический анализпациенток с ГПЭ проводился по сравнению с популяционными частотами, какстатистически более мощными (Таблица 4.1).Таблица 4.1 — Аллельное распределение гена GP-IIIaAIAIAIAIIВсегоAIIAIIГруппаPn%n%n%n%ГПЭ30267,4%14532,410,2%448100%0,001Контроль2273,3%723,3%13,3%30100%0,98ПопуляцияNA73,1%NA24,8%NA2,1%NA100%NAПримечание — N – число пациентов, NA – неприменимоПри анализе наблюдаемых и ожидаемых частот (метод χ²) аллельное169распределение гена GP-IIIa у больных с ГПЭ статистически значимо отличалось оттакового в популяции (р=0,0012).
У 302 (67,4%) пациенток с ГПЭ (95%, ДИ 41–77%) был выявлен генотип PLAIAI; генотип PLAIAII — у 145 (32,4%) пациенток(95%, ДИ 20–56%) и генотип PLAIIAII — у 1 (0,2%) больной (95%, ДИ 0–17%).На Рисунке 4.4 представлены частоты PLA генотипа гена GP-IIIa у женщин сГПЭ и в популяции. Из представленных данных следует, что значения частотгенотипов PLAIAI и PLAIAII в популяции попадают в доверительные интервалычастот тех же генотипов при ГПЭ, вместе с тем, генотип PLAIAII встречается недостоверно чаще при ГПЭ, чем в популяции, а генотип PLAIAI реже, чем впопуляции.Расчет относительного риска (А) развития заболевания у гетерозиготPLAIAII по сравнению со средней популяционной частотой показал, что у женщинносителей PLA генотипа PLAIAII в 1,3 раза выше относительный риск развитияГПЭ, чем у носителей генотипа PLAIAI (Рисунок 4.3).8067,4 73,1ГПЭпопуляциячастота %6032,44024,8200,3 2,10генотипPlA1A1PlA1A2PlA2A2Рисунок 4.3 — Частота генотипов GP-IIIа при ГПЭ и в популяцииРезультаты нашего исследования показали, что ни одна пациентка с ГПЭ врепродуктивном возрасте не являлась гомозиготной по аллелю PL-AIIAII гена GPIIIa.
В то же время 40 (68,97%) пациенток с ЖГЭ, 46 (65,7%) – с полипозомэндометрия и 28 (58,3%) – с АГЭ явились гомозиготами по аллелю PL-AI гена GPIIIa. Однако эти показатели отличаются от среднепопуляционных данных (73,1%)170и свидетельствуют о доминировании генотипа АIAII в генезе гиперпластическогопроцесса.Частота аллеля АIAII гена GP-IIIa в группе с ЖГЭ составила 18 (31%), вгруппе пациенток с ПЭ – 24 (34,3%), что почти в 1,5 раза выше частотывстречаемости в популяции (24,8%) (Таблица 4.2).Таблица4.2—ПолиморфизмгенагликопротеинаGP-IIIауженщинрепродуктивного возрастаГруппыПЭЖГЭАГЭСред. знач. для населения МосквыAIAI65,7%*68,97%*58,3%*73,1%AIAII34,3%*31%*41,7%*24,8%AIIAII2,1%Примечание — *p<0,05 статистическая значимость различима со среднепопуляционнымиданнымиПолиморфизмменопаузальногогенапереходагликопротеинапредставленGP-IIIaвТаблицеуженщинпериодаПриизучении4.3.полиморфизма гена гликопротеина GP-IIIa у женщин периода менопаузальногоперехода выявлено: частота генотипа АIАI в группах с ЖГЭ и ПЭ составила 58(62,4%) и 29 (69,0%) соответственно, что значимо ниже среднепопуляционныхданных, а в группе с АГЭ — у всех 38 (100%) (p=0,032).Таблица 4.3 — Полиморфизм гена гликопротеина GP-IIIα у женщин периодаменопаузального переходаГруппыПЭЖГЭАГЭСред.
знач. для населения МосквыAIAI69,0%*62,4%*100%*73,1%AIAII31,0%*37,6%*-*24,8%AIIAII2,1%Примечание — * p<0,05 статистическая значимость различима со среднепопуляционнымиданнымиСоответственно носительство PL-АIAII в группе с ЖГЭ составило 35(37,6%), с ПЭ – 13 (31,0%), а с АГЭ не было ни одной пациентки, гомозиготной по171аллелю PL-AIIAII, что значимо отличается от приведенных среднепопуляционныхданных — 2,1% (р=0,001).В постменопаузальном возрасте (Таблица 4.4) частота генотипа AIAI вгруппеженщинсЖГЭсоставила23(71,9%),чтосоответствуетсреднепопуляционным данным. Вместе с тем, частота генотипа AIAI в группах сэндометриальными полипами и АГЭ составила 30 (66,7%) и 13 (59,1%)соответственно, что достоверно ниже среднепопуляционных данных (p=0,027).Частота встречаемости генотипа AIAII по гену GP-IIIα достоверноразличалась в группах с ПЭ и АГЭ, распределенных в зависимости отгистологическоготипагиперплазииэндометрия(p=0,028).Результатыисследования в этих группах значительно отличались от популяционных данных.Средняя частота встречаемости генотипа AIAII у всех обследованных женщинпостменопаузального возраста составляла 32 (32,3%), в то время как в популяцииона составляет 24,8%, что почти в 1,5 раза выше полученных нами данных(p=0,001).Таблица4.4—ПолиморфизмгенагликопротеинаGP-IIIαуженщинпостменопаузального возрастаГруппыAIAIAIAIIAIIAIIПЭ66,7%*31,1%2,2%ЖГЭ71,9%28,1%-АГЭ59,1%*40,9%*-Сред.
знач. для населения Москвы73,1%24,8%2,1%Примечание — * p<0,05 статистическая значимость различима со среднепопуляционнымиданнымиОчевидно, на основании полученных результатов можно говорить о том, чтоГПЭ развиваются у женщин с генотипом PLАIAII гена GP-IIIa, мутантный аллелькоторого повышает предрасположенность к усиленной пролиферации.Резюме. Таким образом, при анализе генетической составляющей в патогенезеГПЭ выявлено изменение полиморфизма гена детоксикации GSTP1: значительное172(в 6 раз) снижение распространенности аллеля АА гена GSTP1 и увеличение в10 раз мутантного аллеля GSTP1 D, дефект которого приводит к снижениюзащитных свойств клетки.