Диссертация (1154341), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Что касается роли гена CYP1A1, то обнаружен фактзначительного преобладания гетерозиготных носителей мутации аллеля AG – у62,8%, дефект, которого приводит к избыточной пролиферативной активностиклеток-мишеней. Вместе с тем, чем выше адгезивные способности клетки, темсильнее выражены ее пролиферативные свойства, тем весомее роль интегриновыхрецепторов,кодируемыхгеномGP-IIIа.Средивнеклеточных факторов,регулирующих апоптоз, все большее внимание в последнее время уделяетсяинтегринам. Интегрины – большое семейство поверхностных рецепторов. АллельPLАIAI гена GP-IIIa повышает предрасположенность к усиленной пролиферации.Выявлены изменения иммунореактивности, выражающиеся в отклонении отнормальных значений у 422 (94,36%) пациенток, из них 173 (43,2%) женщинрепродуктивного, 150 (29,9%) — периода менопаузального перехода и 99(26,9%) — постменопаузального возраста.При этом отмечено преобладание пациенток с пониженной продукциейэмбриотропных аутоантител (гипореактивность), что всего составило 317 (70,7%),из них 125 (39,5%) в репродуктивном возрасте, 103 (32,6%) — в периодменопаузального перехода и 89 (27,8%) — в постменопаузальном.У 96 (54,3%) женщин репродуктивного, 38 (21,7%) периода менопаузальногоперехода и 24 (23,9%) постменопаузального наблюдали повышенное содержаниеэмбриотропных аутоантител и эти 158 (23,6%) пациенток принадлежали к группегиперреактивных.
Нормореактивность диагностирована у 18 (5,6%), из них 14(9,7%) женщин репродуктивного возраста и 4 (5,01%) — периода менопаузального186перехода.При изучении корреляционной зависимости иммунореактивности организмаженщин с ГПЭ в зависимости от морфологической характеристики выявлено: пригипореактивности полипоз эндометрия у 105 (33,3%), из них в репродуктивномвозрасте – 48 (45,7%), в период менопаузального перехода – 22 (20,7%), впостменопаузе – 35 (33,7%). ЖГЭ у 129 (40,9%), из них в репродуктивном возрасте– 49 (38,1%), в период менопаузального перехода – 53 (40,7%), в постменопаузе –27 (21,2%). АГЭ – у 81 (25,7%), в репродуктивном возрасте – 27 (33,8%), периодменопаузального перехода – 28 (35,2%), в постменопаузе – 26 (30,9%).При гиперреактивности: всего полипоз эндометрия у 58 (43,5%), из них врепродуктивном возрасте – 28 (47,5%), в период менопаузального перехода – 10(17,5%), в постменопаузе – 20 (35%).
ЖГЭ у 48 (35,9%), из них в репродуктивномвозрасте – 17 (36,4%), периоде менопаузального перехода – 19 (39,4%), впостменопаузе – 12 (24,2%). Аденоматозная гиперплазия у 28 (20,7%), из них врепродуктивном возрасте – 28 (100%), в период менопаузального перехода – 0, впостменопаузе – 0.С целью изучения возможной роли лизосомальных гидролаз в генезе ГПЭнами изучена активность лизосомальных ферментов ACE и GLU в плазме крови иэндометрии.Исследования лизосомальной активности ферментов в плазме крови женщинс ГПЭ в репродуктивном возрасте и периоде менопаузального перехода показали,что метаболические расстройства обусловлены в большей степени активностьюGLU и в меньшей – АСЕ. Активность GLU снижалась в следующем порядке: ЖГЭ> ПЭ > АГЭ. Среди пациенток постменопаузального возраста значимых отличийпо ферменту GLU не выявлено, а по ферменту АСЕ лишь при полипозе показательактивности был достоверно выше, в сравнении с ЖГЭ и АГЭ.При изучении показателей лизосомальной активности ферментов вэндометрии у женщин репродуктивного возраста и периода менопаузальногоперехода выявлено увеличение общей активности лизосомных ферментов по GLU.ПриизучениипоказателейлизосомальнойактивностиGLUуженщин187постменопаузального периода отмечена тенденция к снижению показателей НСА,ДА и ОА при ГПЭ.В репродуктивном возрасте выявлено значительное увеличение КПЛМ поАСЕ при ГПЭ.
Коэффициент проницаемости лизосомальных мембран АСЕ уженщин в период менопаузального перехода с АГЭ в 2 раза выше, чем при ЖГЭ иПЭ.КПЛМ по GLU был достоверно выше у женщин с ПЭ. В постменопаузекоэффициент проницаемости лизосомальных мембран по GLU у женщин с АГЭбыл достоверно ниже 29,3%, чем при полипозе и ЖГЭ (37,25% и 38,9%соответственно).Таким образом, в основе патогенезе ГПЭ лежат нарушения междупроцессами пролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточнымии внеклеточными компонентами на молекулярном уровне. Выявлено, что если врепродуктивном возрасте частота нормореактивных женщин не превышает 9,7%,то в период менопаузального перехода их частота снизилась в 2 раза, а впостменопаузе не было ни одной пациентки с нормореактивностью.
Врепродуктивном возрасте преобладали пациентки с гиперреактивностью (61,9%), ав постменопаузальном — с гипореактивностью (78,3%).Выявленные изменения иммунореактивности, выражающиеся в снижениипродукции эмбриоспецифических аутоантител, лежащие в основе ГПЭ ввозрастном аспекте, возможно, связаны с нарушениями надзорной функциииммунной системы, регулирующей процессы пролиферации клеток и обусловленымутацией соответствующих генов. Учащение мутантного аллеля GSTP1 D в 10раз приводит к снижению защитных свойств клетки, а носительство мутантногоаллеля AG гена CYP1A1 – к избыточной пролиферативной активности клетокмишеней.
Инициирующим звеном патогенеза ГПЭ является аллель PLАIAI генаGP-IIIa, повышающий предрасположенность к усиленной пролиферации.Ключевымизвеньямиреализациикаскадамолекулярно-генетическихмеханизмов являются процессы лизосомальной активности ферментов в крови иткани эндометрия. При непосредственном участии лизосомальных ферментов188осуществляются процессы программированной клеточной гибели, механизмкоторых лежит в основе многих заболеваний. При увеличении лабильностимембран лизосом возрастает апоптотическая активность, что дает основаниесчитать ГПЭ связанными с ингибицией апоптоза.Исследования лизосомальной активности ферментов в плазме крови женщинс ГПЭ в репродуктивном возрасте и в период менопаузального перехода показали,что метаболические расстройства обусловлены в большей степени активностьюGLU и в меньшей – АСЕ.
Среди пациенток постменопаузального возрастазначимых отличий по ферменту GLU и АСЕ не выявлено. Учитывая повышеннуюпроницаемость лизосомальных мембран (по ферменту GLU) в эндометрии уженщин с ГПЭ, можно предположить, что эти изменения создают предпосылки дляусиления интенсивности пролиферативных процессов.При изучении показателей лизосомальной активности ферментов в тканиэндометрия у женщин репродуктивного возраста и в период менопаузальногоперехода выявлено увеличение общей активности лизосомных ферментов по GLU,а в постменопаузе отмечена тенденция к снижению показателей НСА, ДА и ОА приГПЭ.
КПЛМ по GLU снижался у женщин с ГПЭ с возрастом.Существуеткорреляционнаязависимостьмеждуаллельнойпринадлежностью по гену GP-IIIα, иммунореактивностью и лизосомальнойактивностью.Резюме. Суммируя изложенные данные, моделью патогенеза ГПЭ врепродуктивном возрасте и особенно в периоде менопаузального переходаявляются:женщины–гомозиготыпоаллелюPLAIгенаGP-IIIαспредрасположенностью к нарушению межклеточных контактов. Такое состояниестановится фоновым для развития ГПЭ. Повышение активности лизосомальныхферментов в плазме крови и лизосомальных мембранах эндометрия по GLUсоздает благоприятные условия для пролиферации эндометриальной ткани,имплантации и инвазии эндометриальных клеток.
Далее включается иммуннаясистема, которая отвечает гиперреактивностью.Модель патогенеза ГПЭ в постменопаузе: женщины–гомозиготы по аллелю189PL-AI гена GP-IIIα, у которых в плазме крови снижена активность лизосомальныхферментов (GLU и ACE), предрасположены к развитию ГПЭ, при этом продукцияэмбриотропных аутоантител понижена (гипореактивность).Таким образом, гены детоксикации, изменение активности лизосомальногоаппарата при общей гипорективности или гиперреактивности организма являютсяпатогенетическими звеньями ГПЭ в возрастном аспекте: снижение содержаниепрогестерона в плазме приводит к нарушению целостности мембран лизосом ивысвобождению кислых гидролаз. В репродуктивном возрасте и в периодменопаузальногопостменопаузальномпереходаостаетсяактивностьGLUсниженной.Этоувеличивается,приводиткавразрушениюжелезистого эпителия, предецидуальных клеток стромы и местных кровеносныхсосудов, а эндометрий при нарушенных механизмах апоптоза развивается,гиперплазируется.190ГЛАВА V.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
